生物可降解聚酯和生物活性多肽的离子型分子共轭物制造技术

一种聚酯，其含有一个或多个游离ＣＯＯＨ基团且羧基与羟基之比大于１，其中所述的聚酯含有选自以下的组成部分：Ｌ－乳酸、Ｄ－乳酸、ＤＬ－乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、ε－已内酯、对－二噁酮、ε－已酸、草酸亚烃酯、草酸环亚烃酯、琥珀酸亚烃酯、β－羟丁酸酯、取代的或未取代的碳酸亚丙基酯、１，５－二氧杂环庚－２－酮、１，４－二氧杂环庚－２－酮、乙交酯、乙醇酸、Ｌ－丙交酯、Ｄ－丙交酯、ＤＬ－丙交酯、内消旋－丙交酯、和任何旋光活性异构体、外消旋物或其共聚物，条件是酒石酸为聚酯的组成部分。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种持续释放的药物组合物，尤其是该组合物包括与生物活性多肽离子共轭的游离COOH基团的聚酯。
技术介绍
本专利技术涉及持续释放的生物活性多肽。已经对许多药物传送系统的药物组合物的体内控制释放进行了开发、试验和应用。例如，已将诸如聚(DL-乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(ε-己内酯)的聚酯和其它各种共聚物用于从生物学上释放诸如孕酮的活性分子；这些已被用于微胶囊、薄膜或棒条的剂型(Pitt CG，Marks，TA，和Schindler，A.1980)中。在聚合物/治疗剂组合物的植入中，例如皮下或肌内，该治疗剂释放特定的时间。将这种生物相容性生物可降解聚合系统设计为允许所截留的治疗剂从聚合物基质扩散。在治疗剂的释放时，该聚合物在体内降解，以避免植入的外科去除。虽然影响聚合物降解的因素不是很明确，但人们认为聚酯的降解可能是通过酯链达到聚合物成分的非酶自催化水解而进行调节的。一些EPO出版物和美国专利已论述了有关聚合物基质设计和其在调节治疗剂的体内释放速度和范围的作用。例如，Deluca(EPO出版物0 467 389 A2/Kentucky大学)描述了疏水生物可降解聚合物和蛋白质或多肽之间的物理作用。所形成的组合物是治疗剂和疏水聚合物的混合物，它进入受治疗者体内后可从基质持续其扩散释放。Hutchinson(美国专利4,767,628/ICI)通过在聚合物装置中的均匀分散对治疗剂的释放进行控制。证实了这种制剂是通过重复下列两个阶段来控制连续释放的首先，药物从制剂表面的扩散依赖性渗出；其次，通过聚合物的降解所诱导的含水通道释放。
技术实现思路
一般而言，本专利技术的特征在于提供一种包括含有与生物活性多肽离子共轭的游离COOH基团的聚酯的持续释放药物制剂，该多肽含有至少一种有效的离子型胺，其中组合物中至少50％重量的多肽与聚酯进行离子共轭。在优选的实施方案中，对聚酯改性以增加大于1的羧基与羟基末端基团的比例、并达到无限大，即所有羟基基团可用羧基取代。适合的聚酯的例子为那些来源于下列化合物者，例如，L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、ε-己内酯、对-二噁酮、ε-己酸、取代的或未取代的碳酸亚丙基酯(TMC)、1，5-二氧杂环庚-2-酮、1，4-二氧杂环庚-2-酮、乙交酯、乙醇酸、L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯、内消旋-丙交酯、草酸亚烃酯、草酸环亚烃酯、琥珀酸亚烃酯、(β-羟丁酸酯)、和任何上述的旋光活性异构体、外消旋物或其共聚物，其中取代的TMC是用(C1-C4)烷基取代，优选甲基。也可使用与传统的聚酯相关的其它杂链聚合物(例如，聚原酸酯、聚原碳酸酯和聚乙缩醛)。优选的是，通过多羧酸与苹果酸、柠檬酸或酒石酸的反应来制备该聚酯。在优选的实施方案中，用戊二酸酐使聚酯部分酸封端。在另一个优选实施方案中，用戊二酸酐使聚酯完全酸封端。优选该聚酯的平均聚合度为10-300，更优选是20-50。本专利技术的离子型分子共轭物优选由多羧酸封端聚酯与含有至少一个有效的离子型胺基团的一元和多元生物活性多肽制备而成。或者，可以将任何聚酯用于形成本专利技术的离子型分子共轭物，条件是用适当的碱如NaOH对其进行预处理。而且，可以使用任何酸稳定性肽，例如生长激素释放肽(GHRP)、促黄体素释放激素(LHRH)、抑生长素、铃蟾肽、胃泌素释放肽(GRP)、降钙素、降钙素、缓激肽、神经节肽、促黑激素(MSH)、生长激素释放因子(GRF)、糊精、速激肽、胰泌素、甲状旁腺素(PTH)、脑啡肽、内皮素、降钙素基因释放肽(CGRP)、神经调节肽、甲状旁腺素相关蛋白(PTHrP)、高血糖素、神经降压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、YY肽(PYY)、高血糖素释放肽(GLP)、血管活性肠肽(VIP)、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)、胃动素、P物质、Y神经肽(NPY)、TSH及其类似物和片段。这种离子型分子共轭物可在体内以预定速度释放其生物活性成分，该预定速度由化学结构、分子量和这些共轭物的两种成分的pKa确定。药物释放的机制需要使不溶性共轭物形式转化为水溶性成分，尽管部分是通过疏水聚酯的水解而实现的。因此，生物活性多肽的释放不会随以下而增加(a)生物活性多肽和聚酯之间的pKa差异，(b)羰基亲核性所影响的聚酯链的化学反应性，(c)聚酯密度的降低，因为它涉及玻璃化转变温度和最小的可结晶性，和(d)基质亲水性增强。在优选的实施方案中，多肽包括总重量为1-50％的离子型分子共轭物，优选大于85％，更优选是95％，还更优选是99％，其中该组合物中的多肽与聚酯离子共轭；离子型分子共轭物的聚酯成分在氯仿中的粘度约为0.05-0.7dl/g；聚酯的平均分子量约为1200-40,000。可以很容易将本专利技术聚合离子型分子共轭物制成可注射的微球体或微粒，以及可植入的薄膜或棒条，而不需利用多相乳液或非水两相系统处理。优选通过以下方法制备微粒(a)将组合物溶解在非质子传递的水混溶性有机溶剂中；(b)在水中混合有机溶剂；和(c)从水中分离微粒。在优选的实施方案中，有机溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、和二甲氧基乙二醇。在优选的实施方案中，聚酯/多肽离子型分子共轭物可在体内释放治疗上有效量的生物活性多肽达至少20天以上，更好的优选是达95天但不少于7天。在其它的优选实施方案中，离子型分子治疗共轭物的释放本质上是单相的。本专利技术的持续释放组合物优选通过以下方法制成(a)提供含游离COOH基团的聚酯和含至少一种有效的离子型胺的生物活性多肽，和(b)将聚酯与多肽离子共轭以形成离子型分子共轭物，其中组合物中至少85重量％的多肽与聚酯共轭。该聚酯可以具有足够的起始游离COOH基团，或者，如果最初得不到用于所需的承载肽水平的足够的这些基团，该聚酯可以(1)通过酯化作用或功能交换与例如苹果酸、柠檬酸或酒石酸反应，或(2)封端的酸与例如戊二酸酐或(3)可用碱例如NaOH处理该聚酯以暴露酸基团。最后，可以将聚酯/多肽离子型分子共轭物转化为可植入的薄膜或棒条、或者能在体内释放多肽的可注射的微球体或微粒。优选在预定浓度的多羧酸羟基酸例如苹果酸、柠檬酸或酒石酸存在下，通过催化或自催化一种或多种羟基酸如乙醇酸和乳酸的直接缩合作用来合成聚酯。如此形成的聚酯具有酸封端的羟基端基，该端基优选为部分或全部酸封端。也可通过下列方法合成聚酯在诸如羟基多羧酸的链引发剂存在下，催化内酯的开环聚合、或催化环状单体的聚合，该单体例如ε-己内酯、对-二噁酮、碳酸亚丙基酯、1，5-二氧杂环庚-2-酮、1，4-二氧杂环庚-2-酮。另一种合成方法包括将羟基酸与环状二聚物反应、然后在多羧酸存在下进行开链系统的缩合作用。还有另一种合成方法包括将有机多羧酸与预先形成的聚酯反应。在上述优选的实施方案中，酸封端的聚酯具有羧基与羟基端基的比例大于1且达到无限大(即排除所有羟基)，其平均聚合度为10-300，特别优选的实施方案为20-50。或者，通过用碱例如NaOH处理能使聚酯与生物活性多肽形成一种离子型分子共轭物。优选通过聚酯(如游离形式)与多肽(如游离形式)在适当的液体介质中的直接相互作用来合成聚酯/多肽离子型分子共轭物。在其它优选的实施方式中，形成共轭物的适合的溶剂是一定比例的非质子传递溶剂和适当的用于肽的溶剂(如，水)的混合物，以便本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：薛勒比·沃赫拜·薛勒比，史蒂文·A·杰克逊，杰昆西·P·摩里忧，
申请(专利权)人：研究及应用科学协会股份有限公司，波利曼德有限公司，
类型：发明
国别省市：