本发明专利技术的目的在于提供洛贝林作为制备治疗神经元凋亡疾病药物中的应用，还涉及洛贝林在制备治疗中枢神经系统退行性疾病药物中的应用。洛贝林可通过抑制多巴胺转运蛋白的转运功能而上调突触间歇多巴胺的浓度，能够阻止或减缓神经细胞凋亡速度，而且副作用小。本发明专利技术首次提出并证明了洛贝林保护多巴胺能神经元，为临床上治疗中枢神经系统退行性疾病提供了新的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，特别涉及洛贝林在制备治疗神经元凋亡疾病的药物中的应用。
技术介绍
神经元也叫神经细胞，是构成神经系统结构的基本单位。神经元是具有长突起的细胞， 它由细胞体和细胞突起构成。细胞体位于脑、脊髓和神经节中，细胞突起可延伸至全身各 器官和组织中。神经元与体内的其他细胞迥然不同成熟的神经元既不会移动，也不会聚 在一起和发生正常的分裂。如果一个成熟的神经元死后，(除极少外)它不会由新的神经元 代替。神经系统是机体内起主导作用的系统。内、外环境的各种信息，由感受器接受后，通 过周围神经传递到脑和脊髓的各级中枢进行整合，再经周围神经控制和调节机体各系统器 官的活动，以维持机体与内、外界环境的相对平衡。神经系统是由神经细胞(神经元)和 神经胶质所组成。脊椎动物的神经系统分为中枢神经系统和外周神经系统两大部分。中枢神经系统退行性疾病对全球人口存在越来越大的威胁，世界卫生组织预测，到2040年中枢神经退行性疾病将超过癌症成为人类的第二大死因。2002年，中枢神经系统退 行性疾病导致的全球人口死亡总数是50万人。该病主要发生在老年人，但也有一些早发病 例。同时，随着人们生活水平的提高，人类生存寿命逐渐延长，从而使中枢神经系统退行 性疾病的高危人群数量进一步增加。目前,随着社会的进步、老年人口的比例和数量不断增 加，这类疾病已经成为影响人类健康水平和生活质量的重大社会问题。中枢神经系统退行性疾病是可表现为多种临床症状和结果的一类疾病的总称。中枢神 经系统退行性疾病大多呈进行性发展，是一类病因学和发病机制尚不清楚的疾病。它的发 病机制是通过具有特定功能的神经核团发生萎縮和神经元死亡，从而引起脑损害或躯体功 能障碍。目前已发现的中枢神经系统退行性疾病阿尔茨海默病(Alzheimer disease , AD)、 帕金森病(parkinson， s disease, PD)、亨廷顿病(Huntington disease ， HD)、肌萎縮性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、 Lewy体痴呆(dementia with lewy body ， DL B)、多发梗死灶性痴呆(multi-infarct dementi2 a , MID) 、 Pick小体 病(Pick body disease)、大脑前叶退行性变(frontal lobe degeneration , FU))、皮 层基底节退行性变(corticobasal degeneration , CBD)、多系统萎縮症(multiple system atrophy ， MSA)、渐进性上运动核瘫痪(progressive supranuclear palsy ， PSP)、新变 异型Creutzfeldt-Jakob病(new variant Creutzfeldt-Jakob disease , nvCJD)等，目 前临床上对于这类疾病尚无有效控制病程进展的措施，患者最终将丧失生活能力甚至死亡。 阿尔茨海默病(Alzheimer disease , AD) AD的发病率在多种退行性疾病中位居首 位，是一种渐进性的神经系统退行性疾病，为老年性痴呆中最常见的病因。临床表现为进 行性认知功能下降，记忆和日常生活能力的丧失;晚期患者甚至不能识别家庭成员。病变最 易累及的区域是与高级认知功能相关的脑区，特别是新皮层和海马。脑组织病理检査可见到 相关脑区(基底前脑、海马和新皮层等)内神经突触和锥体神经元消失等。(De Strooper B ，. J Cell Sci ， 2000 ， 113 : 1857 - 1870; Zhang X. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord ， 2004 , 3 : 137 - 152; MuirJL. Pharmacol Biochem Behav ， 1997 , 56 : 687 -696.)。 目前临床上，AD患者经常被给予一些辅助用药，如失禁药物,抗抑郁药或镇静药来控制某 些特殊的症状,但一般有两种药物被用来控制AD的进展:胆碱脂酶抑制剂和NMDA受体拮抗 剂。目前尚无能够阻断AD进展的疫苗,疗法或药物。帕金森病(parkinson' s disease, PD)是以中脑黑质中多巴胺能神经元为主受到损 伤的老年性退行性神经系统疾病，呈进行性发展。临床早期以锥体外系运动受损为主运 动迟缓、静止性震颤、肌强直及姿势反射障碍为临床特征，随着疾病进展，可出现认知障 碍，包括痴呆、抑郁和焦虑等症状，其中对于帕金森病伴随有痴呆的病人能够占到30—60 %不等，甚至有调査显示可达到93%的病人有痴呆表现；多巴胺替代治疗有效；临床发病 年龄一般在60岁左右，早到40岁就可出现症状，在55岁以上有1%的罹患该病，66岁以 上可达2%以上。PD病因尚不清楚，发病机理复杂；病理特征为选择性黑质多巴胺能神经元变性丢失、 残余多巴胺能神经元出现嗜酸性包涵体(lewy小体)，导致黑质纹状体系统多巴胺递质减少 的生化改变。对于多巴胺能神经元选择性丢失的认识，以氧化应激反应、线粒体功能缺陷 和细胞凋亡机制为基础的解释得到了大家的认可，在此认识基础上的药物治疗包括 1)多巴胺替代治疗，如左旋多巴；2) 多巴胺受体激动剂，如溴隐亭、麦角乙脲等；3) 抗胆碱能制剂，如本海索；4) 多巴胺释放促进剂，如金刚烷胺；4) 单胺氧化酶抑制剂，如丙炔苯丙胺等；5) 儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂，如硝替卡明；6) 其它，如谷氨酸拮抗剂、抗组胺药、心得胺等。此外，阿朴吗啡、卡麦角林、罗皮尼罗、普拉克索也有报道用于PD治疗。由于现有药 物主要以改善症状为目的，难以达到阻止或减少用药过程中多巴胺能神经元继续丢失，不 能有效改变病程进展，甚至有加速多巴胺能神经细胞丢失的毒副作用，如左旋多巴。因此，开发出效果显著且副作用小的治疗相关中枢神经系统退行性疾病的新型药物是 保障人们健康的迫切需要。洛贝林(lobeline) C22H27N02，又称为祛痰碱、山梗菜碱、祛痰菜碱、北美山梗菜碱， 为桔梗科植物山梗菜(Z_o/ e//a /7 /7ate L)中提取的半边莲生物碱中的一种，在20多种的 生物碱中，是最主要的生物碱。为白色或微黄色结晶粉末，无臭、无味。熔点62 64'C，微 溶于水，溶于乙醇，遇光和热易分解。式I洛贝林，为2， 6-二取代哌啶中的一种，为神经系统药物，中枢兴奋药。可刺激颈动脉 窦和主动脉体化学感受器(均为N！受体)，反射性地兴奋呼吸中枢而使呼吸加快，但对呼 吸中枢并无直接兴奋作用。对迷走神经中枢和血管运动中枢也同时有反射性的兴奋作用； 对植物神经节先兴奋而后阻断。临床主要用于新生儿窒息、 一氧化碳中毒引起的窒息、吸 入麻醉药及其它中枢抑制剂(如阿片、巴比妥类)的中毒，以及肺炎、白喉等传染病引起的 呼吸衰竭，但尚未有报道洛贝林用于治疗中枢神经系统(CNS)的退行性疾病。洛贝林现已化学合成，如盐酸洛贝林由2,6-二甲基吡啶经苯甲醛縮合、溴化、消除、 甲基化、加成得l-甲基-2，6-二苯乙酮吡啶甲基硫酸盐与盐酸成盐制得。如美国专利 US2006014791，公布了本文档来自技高网...
【技术保护点】
洛贝林作为制备治疗神经元凋亡疾病药物中的应用。
【技术特征摘要】
1、洛贝林作为制备治疗神经元凋亡疾病药物中的应用。2、 根据权利要求l所述的应用，其特征在于，所涉及的洛贝林，包含但不限于消旋 洛贝林、左旋洛贝林中的一种。3、 根据权利要求l所述的应用，其特征在于，所涉及的洛贝林，包含洛贝林及药学 上或生理学可接受的酸或碱衍生的盐形式以及以酯、氨基甲酸酯或其他常规的前体药物 的形式。4、 根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的酸衍生的盐形式包括但不限于 与无机酸形成的盐以及与有机酸形成的盐。5、 根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷 酸中的一种，所述有机酸为乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸和马来酸中的一种。6、 根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的碱衍生的盐形式包括但不限于 与碱金属或碱土金属衍生的盐形式。7、 根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的碱金属为钠、钾中的一种；所 述的碱土金属为钙或镁中的一种。8、 根据权利要求l所述的应用，其特征在于，涉及的洛贝林作为用来制备治疗神经 元凋亡疾病药物的组合物。9、 根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有洛贝林或其衍生物5-10重量份；药学上可接受的载体80-150重量份；其中，洛贝林的总含量为药物总重量的0.1-20%。10、 根据权利要求1或9所述的应用，其特征在于，所述的药物或药物组合物的剂型 是片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒剂、乳液、糖浆、丸剂或注射液。11、 洛贝林在制备治疗中枢神经系统退行性疾病药物中的应用。12、 根据权利要求ll所述的应用，其特征在于，所涉及的中枢神经系统退行性疾病， 包含但不限于，阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎縮性脊髓侧索硬化症、Lewy体 痴呆、多发梗死...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭礼和，暨荀鹤，栗超跃，
申请(专利权)人：和泓生物技术上海有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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