乙酰胆碱酯酶抑制剂在制备治疗帕金森病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了乙酰胆碱酯酶抑制剂在制备治疗帕金森病药物中的应用。所述的抑制剂包括所有能抑制乙酰胆碱酯酶活性具有治疗帕金森病作用的化合物。本发明专利技术实验结果表明，这类抑制剂能够改善帕金森病的运动缺陷和保护多巴胺能神经元免受损伤，具有标本兼治的作用，可有效地治疗或改善帕金森病症状。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体地涉及乙酰胆碱酯酶抑制剂在治疗帕金森病中的应用。
技术介绍
帕金森病(parkinson’s disease，PD)是以中脑黑质中多巴胺能神经元为主受到损伤的老年性退行性神经疾病，呈进行性发展。临床早期以锥体外系运动受损为主运动迟缓、静止性震颤、肌强直及姿势反射障碍为临床特征，随着疾病进展，可出现认知障碍，包括痴呆、抑郁和焦虑等症状，其中对于帕金森病伴随有痴呆的病人能够占到30-60％不等，甚至有调查显示可达到93％的病人有痴呆表现；多巴胺替代治疗有效；临床发病年龄一般在60岁左右，早到40岁就可出现症状，在55岁以上有1％的罹患该病，66岁以上可达2％以上。PD病因尚不清楚，发病机理复杂；病理特征为选择性黑质多巴胺能神经元变性丢失、残余多巴胺能神经元出现嗜酸性包涵体(lewy小体)，导致黑质纹状体系统多巴胺递质减少的生化改变。对于多巴胺能神经元选择性丢失的认识，以氧化应激反应、线粒体功能缺陷和细胞凋亡机制为基础的解释得到了大家的认可，在此认识基础上的药物治疗包括1)多巴胺替代治疗，如左旋多巴；2)多巴胺受体激动剂，如溴隐亭、麦角乙脲等；3)抗胆碱能制剂，如本海索；4)多巴胺释放促进剂，如金刚烷胺；4)单胺氧化酶抑制剂，如丙炔苯丙胺等；5)儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂，如硝替卡明；6)其它，如谷氨酸拮抗剂、抗组胺药、心得胺等；此外，阿朴吗啡、卡麦角林、罗皮尼罗、普拉克索也有报道用于PD治疗。由于现有药物主要以改善症状为目的，难以达到阻止或减少用药过程中多巴胺能神经元继续丢失，不能有效改变病程进展，甚至有加速多巴胺能神经细胞丢失的毒副作用，如左旋多巴。作为中枢老年退行性疾病，PD和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)在病理和临床症状上具有许多类似的重叠，如PD患者可以有痴呆症状及出现淀粉样斑块和纤维丝缠结的AD病理特征(Aarsland et al.，Aech.Neruol，1996，53538-542)。同样，在AD患者中也可出现PD样的运动障碍及lewy小体病理现象(Hulette et al.，Neurology，1995，451991-1995)。乙酰胆碱酯酶抑制剂作为AD患者的首选药已经在临床中得到了认可和使用，如Huperzine A(石杉碱甲)、Tacrine(他克林)等。由于历来认为PD发病的机理之一是神经中枢多巴胺和乙酰胆碱之间的浓度平衡失调造成的，所以临床上只应用抗胆碱能药物而不是应用乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂来治疗PD患者，这种治疗方案效果不十分明显，而且对于有痴呆症状及老年患者还不能使用。综上所述，本领域迫切需要开发可有效治疗帕金森病的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种有效治疗帕金森病的药物。在本专利技术的第一方面，提供了乙酰胆碱酯酶抑制剂在制备治疗帕金森病药物中的用途。在另一优选例中，所述药物含有0.005-99重量百分比的乙酰胆碱酯酶抑制剂和药学上可接受的载体，更佳地，所述药物含有0.01-90重量百分比的乙酰胆碱酯酶抑制剂。在另一优选例中，所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂选自下组(±)-2-[(1-苯甲基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基-茚-1-酮；3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-(2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-8-基)-1-丙酮；(S)-N-乙基-N-甲基-3-[(1-二甲基-氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯；1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-酚甲基氨基甲酸酯；9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶；11-甲基-3-甲氧基-4a，5，9，10，11，12-六氢-6H-苯并呋喃[3a，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇；(5R，9R，11E)-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并(b)吡啶-2(1H)酮；O，O-二甲基-(2，2，2-三氯-1-羟基乙基)磷酸酯；四异丙基焦磷酰胺；Fasciculin-I、或Fasciculin-II；以及药学上可接受的盐。在另一优选例中，所述的抑制剂选自下组 1，5-二[4-烯丙基二甲基铵苯基戊-3-酮]，十烃季铵，N，N，N-三甲基-邻羟基苯胺，加拉碘铵，3，8-二氨基-5-[3-(二乙基甲基铵)丙基]-6-苯基菲啶，(±)-2-[(1-苯甲基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基-茚-1-酮，3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-(2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-8-基)-1-丙酮，伊立替康，(S)-N-乙基-N-甲基-3-[(1-二甲基-氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯，1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-酚甲基氨基甲酸酯，1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-酚-N-苯基氨基甲酸酯，1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-4′-异丙基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-3a，8-二甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-4′-异丙基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-1-苯乙基-3a，8-二甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-4′-异丙基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-8-苄基-1，3a-二甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-4′-异丙基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-1，3a-二甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-4′-异丙基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-1，8-二苄基-3a-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-4′-异丙基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-3a-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-4′-异丙基苯基氨基甲酸酯，1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-酚-N-2′-甲基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-3a，8-二甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-2′-甲基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-1-苯乙基-3a，8-二甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-2′-甲基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-8-苄基-1，3a-二甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-2′-甲基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-1，3a-二甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-2′-甲基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-1，8-二苄基-3a-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-2′-甲基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-3a-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-2′-甲基苯基氨基甲酸酯，±-5-[本文档来自技高网...

【技术保护点】
乙酰胆碱酯酶抑制剂在制备治疗帕金森病药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.乙酰胆碱酯酶抑制剂在制备治疗帕金森病药物中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物含有0.005-99重量百分比的乙酰胆碱酯酶抑制剂和药学上可接受的载体。3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述药物含有0.01-90重量百分比的乙酰胆碱酯酶抑制剂。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂选自下组(±)-2-[(1-苯甲基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基-茚-1-酮；3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-(2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-8-基)-1-丙酮；(S)-N-乙基-N-甲基-3-[(1-二甲基-氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯；1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-酚甲基氨基甲酸酯；9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶；11-甲基-3-甲氧基-4a，5，9，10，11，12-六氢-6H-苯并呋喃[3a，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇；(5R，9R，11E)-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并(b)吡啶-2(1H)酮；O，O-二甲基-(2，2，2-三氯-1-羟基乙基)磷酸酯；四异丙基焦磷酰胺；Fasciculin-I、或Fasciculin-II；以及药学上可接受的盐。5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的抑制剂选自下组1，5-二[4-烯丙基二甲基铵苯基戊-3-酮]，十烃季铵，N，N，N-三甲基-邻羟基苯胺，加拉碘铵，3，8-二氨基-5-[3-(二乙基甲基铵)丙基]-6-苯基菲啶，(±)-2-[(1-苯甲基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基-茚-1-酮，3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-(2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-8-基)-1-丙酮，伊立替康，(S)-N-乙基-N-甲基-3-[(1-二甲基-氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯，1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-酚甲基氨基甲酸酯，1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-酚-N-苯基氨基甲酸酯，1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-4′-异丙基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-3a，8-二甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-4′-异丙基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-1-苯乙基-3a，8-二甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-4′-异丙基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-8-苄基-1，3a-二甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-4′-异丙基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-1，3a-二甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-4′-异丙基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-1，8-二苄基-3a-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-4′-异丙基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-3a-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基-N-4′-异丙基苯基氨基甲酸酯，1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-酚-N-2′-甲基苯基氨基甲酸酯，(-)-(3aS)-3a，8-二甲基-1，2，3，3a，8，8a-...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭礼和，栗超跃，暨荀鹤，惠国桢，
申请(专利权)人：和泓生物技术上海有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]