多巴胺转运蛋白激动剂及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种黄酮类化合物或其衍生物的用途，用于制备治疗精神性疾病或神经性疾病的药物。本发明专利技术还公开了所述黄酮类化合物或其衍生物的药物组合物。本发明专利技术首次提出并证明了多巴胺转运蛋白可以被激动，并提供了一类多巴胺转运蛋白的激动剂，为临床上治疗精神性疾病或神经性疾病，尤其是多巴胺能神经功能亢进性疾病提供了新的药物。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术述涉及生物医药领域，更具体的，本专利技术涉及一类多巴胺转运蛋白激动剂及其应用。
技术介绍
精神性疾病和神经性疾病严重地影响着全球数百万人的健康。一些常见的精神性疾病和/或神经性疾病如焦躁症(anxiety disorders)、情感困绕症(mooddisorders)、精神分裂症(schizophrenia)、个性紊乱(personality disorders)，性心理紊乱(psychosexual disorders)、药物滥用和依赖(drug abuse anddependence)等影响着各年龄层的人们，这些疾病的持续时间从几周到数十年不等。随着神经生物学和分子生物学的发展，人们逐渐了解引起精神性疾病和神经性疾病的一些生化因子的作用。研究发现在精神性疾病和神经性疾病中多巴胺(dopamine，DA)、去甲肾上腺素(norepinephrine)、五羟色胺(serotonin)这些重要的神经递质起到了关键的生理作用。多巴胺是哺乳动物大脑中主要的儿茶酚胺类神经递质，它控制着运动、认知、情感、正性强化、摄食、内分泌调节等许多功能。多巴胺占大脑中儿茶酚胺类神经递质含量的80％，是哺乳动物中枢神经系统中最重要的神经递质之一，在人体的生理和心理健康方面发挥着关键的调节作用。在正常生理状态下，神经冲动传递过程如下神经细胞传递神经冲动时，神经递质从神经元释放到突触间隙，神经递质与突触后上相应的受体结合，从而产生生理效应，同时神经递质通过不同机制失活。神经递质失活的方式主要有两种，一种是神经递质迅速代谢为无活性的物质；另一种方式则是通过突触前膜或者胶质细胞再摄取突触间隙的神经递质，而再摄取的神经递质可以被神经元反复使用。多巴胺能神经元的方式属于后者，多巴胺的主要失活机制在于突触前膜上的多巴胺转运蛋白(dopamine transporter，DAT)重新摄入多巴胺。DAT是位于突触前膜具有钠离子、氯离子依赖的十二跨膜区域结构蛋白，是终止多巴胺作用和维持胞外多巴胺浓度平衡的基础物质。因此，多巴胺转运蛋白主要功能为介导多巴胺再摄取，降低突触间隙多巴胺浓度，在时程上和强度上调节多巴胺神经信号传导，是调节和维持多巴胺神经功能稳态的最重要的因子(Giros等，Nature 1996，379，696)。多巴胺能神经功能亢进(多巴胺分泌过多或脑内受体对多巴胺敏感性过高)导致多巴胺能神经稳态调节紊乱，是许多疾病主要发病机制和重要病理环节，如药物成瘾、精神分裂症、焦躁症、情感困绕症、药物滥用和依赖、Tourette’s综合症、肌无力、迟发性运动障碍等。虽然近来治疗精神性疾病和神经性疾病有些进展，但许多患者不能得到有效的治疗，这部分是由于药物对他们无效或药物有严重的副作用如反副交感神经作用、心肌毒性、体重减轻等(郝伟主编.精神病学，第四版，北京人民卫生出版社，2001；Kapur，Shitij et al Current Opinion in Psychiatry.17(2)115-121，March 2004.)。因此，迫切需要深入研究调节多巴胺转运的机制以及开发效果显著且副作用小的治疗相关精神性疾病或神经性疾病的新型药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类多巴胺转运蛋白激动剂，其可通过促进多巴胺转运蛋白的转运功能而调节多巴胺的转运，维持胞外多巴胺浓度平衡，从而可用于制备精神性疾病和神经性疾病的治疗药物。在本专利技术的第一方面，提供一种黄酮类化合物或其衍生物的用途，用于制备作为多巴胺转运蛋白激动剂的药物组合物，或用于制备治疗精神性疾病或神经性疾病的药物。在本专利技术的另一优选例中，所述的激动剂为多巴胺转运蛋白再摄取的激动剂。在本专利技术的另一优选例中，所述的精神性疾病或神经性疾病为由多巴胺能神经亢进导致的精神性疾病或神经性疾病。在本专利技术的另一优选例中，所述的黄酮类化合物选自芹菜素、木犀草素、槲皮素、杨梅黄酮、白杨黄素、大豆甙元、汉黄岑素、黄岑素、染料木素、桑色素、万寿菊素、橙皮素、鼠李金、鼠李素、或其组合。更优选地，所述的黄酮类化合物选自木犀草素、芹菜素、槲皮素、大豆甙元、或其组合。更优选地，所述的黄酮类化合物为木犀草素。在本专利技术的另一优选例中，所述的精神性疾病或神经性疾病为多巴胺能神经功能亢进性疾病。在本专利技术的另一优选例中所述的精神性疾病或神经性疾病选自成瘾疾病、焦虑性障碍、Alzheimer’s综合症、神经性厌食、精神分裂症、Parkinson’s综合症、失眠症、药物滥用和依赖、呕吐、肠易激综合征、更年期综合症、Wilson’s症、舞蹈症、脱髓鞘疾病、狂躁症、强迫症、或Tourette’s综合征。更优选地，所述的精神性疾病或神经性疾病选自成瘾疾病，精神分裂症、或药物滥用和依赖。在本专利技术的另一优选例中，所述的成瘾疾病为阿片类药物成瘾。更优选的，所述的阿片类药物包括但不限于阿片、吗啡、海洛因、可卡因、杜冷丁、美沙酮、安非他明，其中优选吗啡、或可卡因。在本专利技术的第二方面，提供一种确定可用于治疗精神性疾病或神经性疾病的候选药物的方法，所述的方法包括以下步骤(1)在测试组中，在候选物质存在的情况下，在体外系统中测定多巴胺转运蛋白对多巴胺的转运量；而在对照组中，在不存在候选物质存在的情况下，在体外系统中测定多巴胺转运蛋白对多巴胺的转运量；(2)将测试组的多巴胺转运量与对照组的多巴胺转运量作比较，如果测试组的多巴胺转运量高于(优选显著高于，如高20％，更优选高40％，更优选高60％或更高)对照组的多巴胺转运量，则表明该候选物质是多巴胺转运蛋白的激动剂，从而可作为用于治疗精神性疾病或神经性疾病的候选药物。在本专利技术的另一优选例中，所述方法还包括以下步骤(3)将步骤(2)中获得的、已表明是多巴胺转运蛋白的激动剂的候选物质施用于非人哺乳动物的精神性疾病或神经性疾病的模型动物，并观察所述模型动物的行为，以确定其治疗精神性疾病或神经性疾病症状是否得到改善，其中，显著改善模型动物的治疗精神性疾病或神经性疾病症状的候选物质就是可用于治疗精神性疾病或神经性疾病的候选药物。在本专利技术的另一优选例中，所述的动物模型为小鼠、大鼠、猴。在本专利技术的另一优选例中，在步骤(3)中包括但不限于观察模型动物的以下行为或症状异常姿势、激惹、咬牙、流泪、腹泻、流涎或体重减轻、或其组合。在本专利技术的第三方面，提供一种多巴胺转运蛋白激动剂，其中所述的多巴胺转运蛋白激动剂能够特异性地促进多巴胺转运蛋白摄取多巴胺并且所述的多巴胺转运蛋白激动剂用作治疗精神性疾病或神经性疾病的药物。在本专利技术的第四方面，提供一种多巴胺转运蛋白激动剂的用途，用于制备治疗精神性疾病或神经性疾病的药物组合物。在本专利技术的另一优选例中，所述的激动剂是黄酮类化合物。更佳地，所述的激动剂选自下组木犀草素。在本专利技术的第五方面，提供一种治疗治疗精神性疾病或神经性疾病的方法，所述的方法包括给予需要治疗的对象有效量的黄酮类化合物或其衍生物。另一方面，本专利技术还提供一种用于治疗精神性疾病或神经性疾病的药物组合物，所述的药物组合物含有有效量的黄酮类化合物或其衍生物，以及药学上可接受的载体。在本专利技术的另一优选例中，所述的药物组合物含有黄酮类化合物或其衍生物5-10重量份；药学上可接受的载体80-150重量份；其中，黄酮类化合物或其衍生物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种黄酮类化合物或其衍生物的用途，其特征在于，用于制备作为多巴胺转运蛋白激动剂的药物组合物，或用于制备治疗精神性疾病或神经性疾病的药物。

【技术特征摘要】
1.一种黄酮类化合物或其衍生物的用途，其特征在于，用于制备作为多巴胺转运蛋白激动剂的药物组合物，或用于制备治疗精神性疾病或神经性疾病的药物。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的黄酮类化合物选自芹菜素、木犀草素、槲皮素、杨梅黄酮、白杨黄素、大豆甙元、汉黄岑素、黄岑素、染料木素、桑色素、万寿菊素、橙皮素、鼠李金、鼠李素、或其组合。3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的黄酮类化合物选自木犀草素、芹菜素、槲皮素、大豆甙元、或其组合。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的精神性疾病或神经性疾病为多巴胺能神经功能亢进性疾病。5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的精神性疾病或神经性疾病选自成瘾疾病、焦虑性障碍、Alzheimer’s综合症、神经性厌食、精神分裂症、Parkinson’s综合症、失眠症、药物滥用和依赖、呕吐、肠易激综合征、更年期综合症、Wilson’s症、舞蹈症、脱髓鞘疾病、狂躁症、强迫症、或Tourette’s综合征。6.一种确定可用于治疗精神性疾病或神经性疾病的候选药物的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤(1)在测试组中，在候选物质存在的情况下，在体外系统中测定多巴胺转运蛋白对多巴胺的转运量；而在...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭礼和，赵刚，许明敏，王雪松，臧绍云，
申请(专利权)人：和泓生物技术上海有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]