式Ⅰ化合物和其与生理耐受酸所成盐： Ｈｅｔ－Ａ－Ｂ－Ａｒ （Ⅰ） 其中 Ａ是直链或支链Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］亚烷基，它可包含至少一个选自Ｏ，Ｓ，ＮＲ↑［４］，ＣＯＮＲ↑［４］，ＮＲ↑［４］ＣＯ，ＣＯＯ，ＯＣＯ和双键或叁键的基团 Ｂ是下式的基团： ＊＊＊ Ａｒ是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ａｒ具有一至四个取代基，这些取代基各自独立地选自ＯＲ↑［４］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基，卤素，ＣＮ，ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］，ＮＯ↓［２］，ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］，ＳＯ↓［３］Ｒ↑［４］，ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，ＳＲ↑［４］，ＣＦ↓［３］，ＣＨＦ↓［２］，５－或６－员碳环族芳香环或非芳香环，和具有１至３个选自Ｏ，Ｓ和Ｎ的杂原子的５－或６－员杂环族芳香或非芳香环，其中环可以未取代或被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，Ｈａｌ，ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，ＯＨ，ＮＯ↓［２］，ＣＦ↓［３］取代，并且Ａｒ也可以与上面定义的类型的碳环或杂环稠合， Ｈｅｔ是选自如下的基团 ＊＊＊ 其中 Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］互相独立地为Ｈ，卤素，ＯＲ↑［５］，ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，ＳＲ↑［４］，ＣＦ↓［３］，ＣＮ，ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］，或未取代的或被ＯＨ，ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或卤素取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基， Ｒ↑［４］是Ｈ，或未取代的或被ＯＨ，ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或卤素取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基； Ｒ↑［５］具有对Ｒ↑［４］指明的意义，或为ＣＯＲ↑［４］或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］； Ｒ↑［８］具有对Ｒ↑［５］指明的意义。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及杂环化合物及其用途。所说的化合物具有有价值的治疗性质，并可被用于治疗响应多巴胺D3受体配位体的病症。
技术介绍
所讨论的并具有生理活性的这类化合物已被公开。US-A-4404382描述了具有抗变应性活性的相应咪唑化合物。US-A-3362956类似地描述了此类咪唑化合物。后者具有抗肾上腺素作用和抗惊厥活性。DE-A-2258033描述了具有中枢抑制活性的吡唑化合物。DE-A-2717415描述了可被用于治疗过敏症的呋喃，噻吩，唑化合物。神经无特别通过G蛋白质-偶合的受体获得其信息。有大量的物质通过这些受体发挥其作用。它们中的一个是多巴胺。已有多巴胺存在和其作为神经递质的生理功能的确凿证据。响应多巴胺的细胞被包括在精神分裂症和帕金林病的病因学中。这些和其它病症用与多巴胺受体互相作用的药物治疗。1990年，两个亚类的多巴胺受体已被清楚地从药理上确定，即D1和D2受体。Sokoloff等人，在自然杂志(Nature)1990，347164-151，发现了第三个亚类，即D3受体。它们主要在肢系统中表达。D3受体在大约一半的氨基酸残基在结构上与D1和D2受体不同。神经抑制药的作用一般被归因于其对D2受体的亲合性。最近的受体-连接研究已确证了这一点。这显示出大多数多巴胺拮抗剂，如神经抑制药，对D2受体具有高亲合性，但对D3受体只有低亲合性。上述现有技术化合物是这类D2受体激动剂和拮抗剂。现已惊奇地发现，根据本专利技术的化合物对多巴胺D3受体具有高亲合性，对D2受体只有低亲合性。因此它们是选择性的D3配位体。
技术实现思路
因此，本专利技术涉及式I化合物和其与生理耐受酸所成的盐的用途Het-A-B-Ar(I)其中A是直链或支链C1-C18亚烷基，它可包含至少一个选自O，S，NR4，CONR4，NR4CO，COO，OCO和双键或叁键的基团B是下式基团 或 Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar具有一至四个取代基，这些取代基各自独立地选自OR4，C1-C8基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，卤素，CN，CO2R4，NO2，SO2R4，SO3R4，NR4R5，SO2NR4R5，SR4，CF3，CHF2，5-或6-员碳环族芳香环或非芳香环，和具有1至3个选自O，S和N的杂原子的5-或6-员杂环族芳香或非芳香环，其中这些环可以未取代或被C1-C8烷基，Hal，OC1-C8烷基，OH，NO2，CF3取代，并且其中Ar也可以与上面定义的碳环或杂环稠合。Het是选自如下的基团 其中R1，R2和R3互相独立地为H，卤素，OR5，NR4R5，SR4，CF3，CN，CO2R4或未取代的或被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，R4是H，或未取代的或被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R5具有对R4指明的意义，或为COR4或CO2R4；R8具有对R5指明的意义，用于生产治疗响应多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的病症的药物组合物。根据本专利技术的化合物是区域选择地干扰肢系统的选择性多巴胺D3受体的配位体。因为其对D2受体的低亲合性，所以它们与作为D2拮抗剂的经典神经抑制药具有更少的副作用。因此该化合物可被用于治疗响应多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的病症，例如治疗中枢神经系统的病症，尤其是精神分裂，抑郁，神经机能病和精神病。它们可额外地用于治疗睡眠失调和恶心并用于抗组胺。为本专利技术的目的，下列术语具有如下指明的意义烷基(也包括在基团如烷氧基，烷基氨基等中的那些)意指具有1至8个碳原子、优选地1至6个碳原子、尤其是1至4个碳原子的直链或支链烷基。烷基也可以含有互相独立地选自OH和OC1-C8烷基的一个或多个取代基。烷基的例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，等等。亚烷基代表具有优选2至10个碳原子、特别优选3至8个碳原子、尤其是3至6个碳原子的直链或支链基团。亚烷基可含有至少一个上述基团。这可以-正如提到的双键或叁键-被安排在亚烷基链的任何位置或在链的终端，使其将链与杂环基相连。后者是优选的。当亚烷基包含双键或叁键时，在链中具有至少三个碳原子。卤素是F，Cl，Br，I，尤其是Cl，Br，I。基团Ar可具有一，二，三或四个取代基。取代基可在苯环的任何位置。然而，优选地，至少一个在间位。优选地，它们互相独立地选自H，C1-C8烷基，OC1-C8烷基，CHF2，CF3，CN，卤素，SO2OR4和CO2R4。Ar优选地具有至少一个取代基，尤其是 其中D1，D2和D3互相独立地为CH或N，而X和Y具有前面或下面指明的意义。D1，D2和D3优选地为CH，或D1为N而D2和D3为CH。当基团Ar的一个取代基是5-或6-员杂环时，其例子有吡咯烷，哌啶，吗啉，哌嗪，吡啶，嘧啶，三嗪，吡咯，噻吩，噻唑，咪唑，噁唑，异噁唑，吡唑或噻二唑残基。当基团Ar的一个取代基是碳环基时，它特别是苯基，环戊基或环己基。当基团Ar的一个取代基是C1-C8烷基时，支链基团、尤其是异丙基或叔丁基是优选的。当Ar与碳环或杂环稠合时，Ar尤其是萘，二-或四氢萘，喹啉，二-或四氢喹啉，吲哚，二氢吲哚，苯并咪唑，苯并噻唑，苯并噻二唑，苯并吡咯或苯并三唑残基。优选的方案包含这样的式I化合物，其中A为包含氧或硫原子或基团CONR4、尤其是O或S的C1-C8亚烷基。另一优选的方案包含这样的式I化合物，其中Het是如下通式 另一优选的方案包含其中Het是下列通式的式I化合物 另一优选的方案包含其中Het是如下通式的式I化合物 其中，R1，R2，R3和R8总是具有前面指明的意义。R1，R2和R3优选地相互独立地为H，NR4R5，OR5，C1-C8烷基，CO2R4，CF3或卤素。Het其优选地具有一或两个、尤其是一个取代基。当Het为吡啶残基时，R1，R2和R3优选地独立地选自H，卤素，OR5，NR4R5，CF3，CO2R4和C1-C8烷基。当Het是噻吩残基时，R1和R2优选地独立地选自卤素和C1-C8烷基。当Het是嘌呤残基时，A优选地为S-C4-C7烷基。在另一方案中，A是可包含S，O或CONR4的C3-C6亚烷基。X优选地为H，CF3，CN，卤素，NO2，CHF2，C1-C8烷基、尤其是C2-C4烷基，SO2R4或CO2R4，特别是H「CF3，卤素，CHF2，C1-C8烷基或CN。X特别优选地是CF3，CHF2或C2-C4烷基。Y优选地为C1-C8烷基，尤其是C2-C4烷基，或氢。一个特别优选的方案包含式Ia化合物 而且特别是式Ib化合物 其中A，Het，X和Y具有前面指明的意义。在式Ia和Ib中，尤其是X为CF3而Y为H，或X和Y都为C1-C8烷基。本专利技术也包括式I化合物与生理上耐受的酸的酸加成盐。合适的生理上耐受的有机和无机酸的例子有盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，草酸，马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可被使用的酸描述于药剂研究进展，卷10，224页往后，Birkhauser出版社、巴塞尔和斯图加特，1966中。式I化合物可具有一个或多个不对称中心。因而本专利技术不仅包括外消体，而且也包括相关的对映异构体的非对映异构体。本专利技术在各种情况下也包括互变异构形式。那些新的式I化合物可以与开始提出的现有技术相似的方本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：比特·海伦达尔，安妮葛瑞特·兰斯基，比阿特丽斯·伦顿巴赫默勒，艾尔弗雷德·巴赫，莉莲·亚格，哈斯乔根·德西多夫，卡斯登·威奇，
申请(专利权)人：艾伯特有限及两合公司，
类型：发明
国别省市：
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