用作选择性多巴胺D3配体的芳基取代的环胺类化合物制造技术

＊＊＊ 适用于治疗与多巴胺Ｄ３受体活性有关的中枢神经系统疾病的式Ⅰ化合物及其可药用盐：其中Ｘ和Ｙ位于５、６或７位，其中ｉ）当ｎ是１时，则Ｘ是（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↓［４］ＣＯＮＨＲ↓［５］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＨＣＯＲ↓［３］或Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［４］（其中，ｍ是０或１，但当ｍ是０时，则Ｙ不是氢或卤素）；Ｙ是Ｒ↓［４］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＮ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、ＯＲ↓［６］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］、卤素或（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＨＣＯＲ↓［３］（其中ｐ是０或１）；ｉｉ）当ｎ是０或１时，则Ｘ和Ｙ处于彼此的邻位并且合在一起形成：ａ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１０］Ｃ（Ｏ）－，ｂ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］ＮＲ↓［１０］Ｃ（Ｏ）－（其中ｘ是０或１），ｃ）－ＣＨ↓［２］ＮＲ↓［１０］Ｃ（Ｏ）－，ｄ）－（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＮＲ↓［１０］Ｃ（Ｏ）－，ｅ）－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１０］－，ｆ）－Ｎ（Ｒ↓［３］）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［３］）－，ｇ）－Ｎ（Ｒ↓［３］）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－，ｈ）－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↓［７］）－Ｎ（Ｒ↓［３］）－或ｊ）－ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［８］）ＣＨ↓［２］－；或者ｉｉｉ）当ｎ是０并且Ｙ是ＯＲ↓［９］时，则Ｘ是（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↓［４］ＣＯＮＨＲ↓［５］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＨＣＯＲ↓［３］或Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［４］（其中ｍ是０或１）。式Ⅱ化合物或其可药用盐：其中Ａ、Ｂ、Ｃ或Ｄ之一是氮，其余的位置是ＣＨ；ｎ是１或２；Ｘ和Ｙ是：ｉ）取代在Ａ、Ｂ、Ｃ或Ｄ位，其中Ｘ是（ＣＨ↓［２］］↓［ｍ］ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＮ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］Ｎ（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可选择性与多巴胺D3受体结合的芳基取代的环胺类化合物，该化合物可用于治疗中枢神经系统CNS疾病如精神分裂症、帕金森氏病、迟发性运动障碍、强迫观念与行为障碍、抑郁和焦虑。Sokoloff等最近克隆出了多巴胺D3受体(自然)(Nature),347,146(1990))。据推测该受体亚型对于抗精神病药物的作用非常重要。令人感兴趣的是，该受体在与情感和认知功能有关的大脑区域相对较为丰富。具有这些特性的化合物可用于治疗CNS疾病，例如精神分裂症、躁狂、抑郁、老年病、毒品滥用和成瘾、帕金森氏病、焦虑症、睡眠障碍、昼夜节律紊乱和痴呆。PCT专利公开号WO90/07490记载了2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘类化合物和2-氨基-1,2-二氢化茚类化合物，这些化合物在芳基上带有与基团Br共轭的OCH3或OH。PCT专利公开号WO95/04713记载了可与多巴胺D3受体结合的2-氨基-1,2-二氢化茚类化合物。PCT专利申请号PCT/US96/00020记载了在苯环上有磺酰胺取代的2-氨基-1,2-二氢化茚类化合物，这类化合物可用于治疗精神分裂症。US 4968679公开了在8-位有取代的2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘类化合物，这类化合物是5-羟色胺激动剂/拮抗剂。PJMurry，新的6-取代的2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘类化合物，Bioorg.& Med.Chem.Lett.1996,403中记载了具有多巴胺D3受体选择性的化合物，这类化合物的苯环被5-甲氧基和6-芳基乙基取代，其它被6-CH2SO2(4-甲氧基苯基或4-Ⅰ-苯基)取代。J.Med.Chem.1987,30,494；和Eur.J.Med.Chem.Chim Ther.1984,19,451中公开了与“n”是2并且“X”是NH2的通式Ⅲ化合物相似的环胺类化合物。一方面，本专利技术涉及式Ⅰ化合物及其可药用盐 其中X和Y取代氢(即取代CH中的氢)位于5、6或7位，从而ⅰ)当n是1时，则X可以是(CH2)mCONR4R5(其中m是0或1)、(CH2)mSO2NR4R5、(CH2)mNR4CONHR5、(CH2)mNHSO2R3、(CH2)mNHCOR3、C(O)R4或(CH2)mSO2R3(其中，对于(CH2)mSO2R3，Y不是氢或卤素)；Y是R4、(CH2)pCONR4R5(其中p是0或1)、(CH2)pCN、(CH2)pSO2NR4R5、OR6、(CH2)pSO2R3、(CH2)pNHSO2R3、卤素或(CH2)pNHCOR3；或者ⅱ)当n是0或1时，则X和Y可以处于彼此的邻位并且合在一起形成N-R10取代的酰亚胺如-C(O)NR10C(O)-，-C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)-(其中x是0或1)，内酰胺如-CH2NR10C(O)-,-(CH2)2NR10C(O)-,-CH2C(O)NR10-,-N(R3)-C(O)-N(R3)-,-N(R3)-C(O)-O-,-N=C(R7)-N(R3)-，或环胺如-CH2N(R8)CH2-；ⅲ)当n是0并且Y是OR9时，则X可以是(CH2)mCONR4R5(其中m是0或1)、(CH2)mSO2NR4R5、(CH2)mNR4CONHR5、(CH2)mSO2R3、(CH2)mNHSO2R3、(CH2)mNHCOR3或C(O)R4；R1和R2彼此独立地是H、包括其各种异构体形式的C1-C8烷基或C1-C8烷基芳基；R3是C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；R4和R5彼此独立地是H、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；R6是H、SO2CF3、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C6烷基芳基、SO2芳基、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；R7是氢、CON(R4)2、SO2N(R4)2或SO2R4；R8是C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基、芳基、CON(R4)2、COR4、SO2N(R4)2或SO2R4(条件是CON(R4)2、COR4、SO2N(R4)2或SO2R4中的R4不是氢)；R9是C2-C8烷基(任选性地被1-3个卤素取代)、C1-C6烷基芳基、芳基；R10是H、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基、芳基或(CH2)0-6SO2芳基。另一方面，本专利技术涉及式Ⅱ化合物及其可药用盐 其中A、B、C或D之一是氮，其余的位置是CH,n是1或2；R1和R2彼此独立地是H、C1-C8烷基及其各种异构体形式、C1-C8烷基芳基；X和Y可以取代氢(即取代CH中的氢)位于A、B、C或D位，其中ⅰ)X是(CH2)mCONR4R5、(CH2)mCN、(CH2)mSO2NR4R5、(CH2)mNR4CONHR5、(CH2)mSO2R3、(CH2)mNHSO2R3、(CH2)mNHCOR3或C(O)R4(其中m是0或1，但当m是0时，Y不是氢或卤素)；Y是R4、(CH2)pCONR4R5、(CH2)pCN、(CH2)pSO2NR4R5、OR6、OSO2R3、(CH2)pSO2R3、(CH2)pNHSO2R3、卤素或(CH2)pNHCOR3(其中p是0或1)；或者ⅱ)当X和Y处于彼此的邻位时，合在一起是N-R4取代的酰亚胺如-C(O)NR4C(O)-，内酰胺如-CH2NR4C(O)-或-CH2C(O)NR4-,或环胺如-CH2NR4CH2-；R3是C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；R4和R5彼此独立地是H、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；R6是H、SO2CF3、SO2CH3、SO2芳基、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基。另一方面，本专利技术还涉及式Ⅲ化合物及其可药用盐 其中E或F之一是N，另一个是S,n是1或2；R1和R2彼此独立地是H、C1-C8烷基及其各种异构体形式或C1-C8烷基芳基；其中X是(CH2)mCONR4R5、(CH2)mCN、(CH2)mSO2NR4R5、CH2NR4CONHR5、(CH2)mSO2R3、(CH2)mNHSO2R3、CH2NHCOR3或C(O)R4；R3是C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；R4和R5彼此独立地是H、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；其中m是0或1。本专利技术的另一方面涉及上述式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物及其可药用盐，包括外消旋混合物和两种对映体。本专利技术的另一方面涉及治疗精神分裂症的方法，包括向患有精神分裂症的患者施用治疗有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物。可将式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物向患有精神分裂症、躁狂、抑郁、老年病、毒品滥用和成瘾、帕金森氏病、睡眠障碍、昼夜节律紊乱、焦虑症或痴呆的患者进行给药。可将化合物以约0.25mg-约100mg/人的量进行给药。另一方面，本专利技术还涉及治疗所需患者与多巴胺D3受体活性有关的中枢神经系统疾病的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物以缓解该疾病。通常，式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物以含有可药用载体或稀释剂的药物组合物的形式给药。又一方面，本专利技术涉及用于治疗与多巴胺D3受体活性有关的中枢神经系统疾病的药物组合物，该组合物含有有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物和可药用载体或稀释剂。本专利技术涉及外消旋或纯对映体形式的上述式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物或其可药用盐。“烷基”为本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐：＊＊＊其中Ｘ和Ｙ位于５、６或７位，其中ｉ）当ｎ是１时，则Ｘ是（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［ ４］Ｒ↓［５］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↓［４］ＣＯＮＨＲ↓［５］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＨＣＯＲ↓［３］或Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［４］（其中，ｍ是０或１，但当ｍ是０时，则Ｙ不是氢或卤素）；Ｙ是Ｒ↓［４］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＮ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、ＯＲ↓［６］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］、（ＣＨ↓［２］） ↓［ｐ］ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］、卤素或（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＨＣＯＲ↓［３］（其中ｐ是０或１）；ｉｉ）当ｎ是０或１时，则Ｘ和Ｙ可以处于彼此的邻位并且合在一起形成：ａ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１０］Ｃ（Ｏ）－，ｂ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ↓［４］（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］ＮＲ↓［１０］Ｃ（Ｏ）－（其中ｘ是０或１），ｃ）－ＣＨ↓［２］ＮＲ↓［１０］Ｃ（Ｏ）－，ｄ）－（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＮＲ↓［１０］Ｃ（Ｏ）－，ｅ）－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１０］－，ｆ） －Ｎ（Ｒ↓［３］）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［３］）－，ｇ）－Ｎ（Ｒ↓［３］）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－，ｈ）－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↓［７］）－Ｎ（Ｒ↓［３］）－，或ｊ）－ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［８］）ＣＨ↓［２］－；或ｉｉｉ）当ｎ是０并且Ｙ是ＯＲ↓［ ９］时，则Ｘ是（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↓［４］ＣＯＮＨＲ↓［５］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］、（ＣＨ ↓［２］）↓［ｍ］ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＨＣＯＲ↓［３］或Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［４］（其中ｍ是０或１）；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］彼此独立地是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基芳基；Ｒ↓［ ３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基芳基或芳基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］彼此独立地是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SR哈德马斯文森，KA克里克，CH林，JA利比，WH达玲顿，AG罗梅罗，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰美国公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]