pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物及其前药纳米粒子的制备制造技术

本发明专利技术公开了pH响应性阿霉素‑多巴胺缀合物及其前药纳米粒子的合成方法，即先由3,4‑二羟基苯基丙酸合成叔丁基‑2‑(3‑(3,4‑二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯，经叔丁基‑2‑(3‑(3,4‑二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯脱去叔丁氧羰基合成3‑(3,4‑二羟基苯基)丙酰肼，再以3‑(3,4‑二羟基苯基)丙酰肼与阿霉素盐酸盐反应合成阿霉素‑多巴胺缀合物分子，并以阿霉素‑多巴胺缀合物分子与多巴胺盐酸盐合成阿霉素‑聚多巴胺前药纳米粒子。与现有技术相比，本发明专利技术为制备阿霉素‑多巴胺缀合物分子以及阿霉素‑聚多巴胺前药纳米粒子提供了一种简单而有效的途径，为获得具有pH响应性、光热治疗与化疗一体化的高分子药物载体提供了实验平台。

【技术实现步骤摘要】
pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物及其前药纳米粒子的制备
本专利技术属于化合物合成
，尤其是涉及一种pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物及其前药纳米粒子的制备。
技术介绍
近来，光热治疗与化疗一体化已经在癌症治疗中引起广泛关注，并在临床中具有广阔的应用前景。共轭聚合物(如聚吡咯、聚苯胺)和聚多巴胺在近红外区有强烈的吸收，可以有效的把波长在650nm至1000nm的近红外光转换成热量杀死癌细胞。聚多巴胺具有良好的生物相容性和生物降解性，已成为新一代高效的有机聚合物光热治疗剂。同时，聚合物前药及其纳米药物体系已在肿瘤的化疗中得到广泛研究，并已有相关产品进入临床实验阶段。但是，聚合物前药及其纳米药物体系不仅缺乏光热转换特性，并且往往不能完全杀死和根除肿瘤。经过对现有技术的检索，程亦云等人在题目<Multi-responsivephotothermal-chemotherapywithdrug-loadedmelanin-likenanoparticlesforsynergetictumorablation>(用于肿瘤协同消融的多重响应性的光热治疗和化疗一体化的药物装载的聚多巴胺纳米粒子)论文中(YiyunCheng,*XinyuWang,JishenZhang,YitongWang,ChangpingWang,JianruXiao,QiangZhang,Biomaterials.2016,81,114-124)报道了阿霉素装载的聚多巴胺纳米粒子。但是，目前没有阿霉素-多巴胺缀合物及其聚合物前药的制备的研究。而且，上述载药纳米药物体系存在不可控的药物突释等问题，难于在临床中应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服已有技术的缺陷，提供一种新型pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物的合成方法及其阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子的制备方法。本专利技术反应条件温和、稳定，设计合理，操作简便。本专利技术为制备阿霉素-多巴胺缀合物分子及其阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子提供了一种切实可行的途径，为获得具有pH响应性、光热治疗与化疗一体化的高分子药物载体提供了实验平台，在癌症治疗领域具有重要的应用前景。本专利技术把聚合物前药的概念与聚多巴胺相结合，设计合成了一类新型的pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物，制备了具有光热治疗和化疗一体化特性的阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子，为用于肿瘤的协同治疗体系提供了一种简单而有效的途径。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：本专利技术第一方面，提供一种pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物，结构式如下：本专利技术第二方面，提供pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物的制备方法，包括以下步骤：步骤一：由3,4-二羟基苯基丙酸合成叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯；步骤二：以叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯脱去叔丁氧羰基合成3-(3,4-二羟基苯基)丙酰肼；步骤三：以3-(3,4-二羟基苯基)丙酰肼和阿霉素盐酸盐合成阿霉素-多巴胺缀合物分子。进一步地，步骤一：由3,4-二羟基苯基丙酸合成叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯的具体方法如下：3,4-二羟基苯基丙酸、1-羟基苯并三唑(HOBT)，二环己基碳二亚胺(DCC)的二甲基甲酰胺(DMF)溶液，20～30℃反应2～8小时后，再慢慢滴加肼基甲酸叔丁酯的二甲基甲酰胺溶液，20～30℃反应20～48小时后，离心分离二环己基脲(DCU)，以体积比为3:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂为淋洗液过柱分离提纯，旋转蒸发，得到白色粉末状固体叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯；其中，1-羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺、肼基甲酸叔丁酯的摩尔用量一般为3,4-二羟基苯基丙酸的1.2～2倍。进一步地，步骤二以叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯脱去叔丁氧羰基合成3-(3,4-二羟基苯基)丙酰肼的具体方法为：由叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯的二氯甲烷(DCM)溶液，慢慢滴入几滴三氟乙酸(TFA)，15～30℃反应1～10小时，旋转蒸发，干燥，得到白色粉末状固体3-(3,4-二羟基苯基)丙酰肼；叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯的二氯甲烷溶液浓度为15～25mg/mL。三氟乙酸起催化剂的作用。进一步地，步骤三中，以3-(3,4-二羟基苯基)丙酰肼和阿霉素盐酸盐合成阿霉素-多巴胺缀合物分子的具体方法为：由3-(3,4-二羟基苯基)丙酰肼、阿霉素盐酸盐的甲醇溶液，滴入几滴三氟乙酸(TFA)，20～30℃避光反应96～144小时，以体积比1:10的甲醇与乙腈混合溶剂进行重结晶，离心分离，旋转蒸发，干燥，得到深红色的阿霉素-多巴胺缀合物分子；3-(3,4-二羟基苯基)丙酰肼的摩尔用量一般为阿霉素盐酸盐的1.2～2.5倍，优选为1.5倍。三氟乙酸起催化剂的作用，其用量没有固定的限制。pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物的合成路线如下：本专利技术第三方面，提供pH响应性阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子，结构式如下：其中，n、m、o均为正整数，n、m、o可以相同或不相同。本专利技术第四方面，提供的pH响应性阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：以阿霉素-多巴胺缀合物分子与多巴胺盐酸盐在三羟甲基氨基甲烷(Tris)的水溶液25～35℃反应24～48小时，然后透析，得到阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子。进一步地，阿霉素-多巴胺缀合物分子的用量是多巴胺盐酸盐的量0.10～0.64倍，优选为0.22～0.4倍。溶液的pH值范围为8.50～9.50。透析时所用的透析袋截留分子量是3500，透析1～3天，1000mL蒸馏水×4～12。在制备pH响应性阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子时，阿霉素-多巴胺缀合物分子采用本专利技术第二方面技术方案pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物的制备方法制备得到。制备pH响应性阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子的合成路线如下：本专利技术第五方面：提供pH响应性阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子作为光热治疗和化疗作用一体化的生物降解高分子药物载体使用的新方案，以期在癌症治疗中发挥着协同效应。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点及有益效果：(1)本专利技术通过酰腙键合成阿霉素-多巴胺缀合物分子及其阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子，酰腙键在酸性条件下断开以释放出药物。人体正常组织和血液呈中性，而癌组织与细胞内呈酸性，所以，该聚合物前药的纳米粒子在正常人体部位不会释放药物，而在肿瘤部位才会释放药物，即具有pH响应性的化疗效应。(2)抗癌药物阿霉素可以被缀合到纳米粒子中，以实现在特定癌细胞内释放药物。(3)该聚多巴胺纳米粒子在近红外区有强吸收，可以有效的把波长在650nm至1000nm的近红外光转换成热量杀死癌细胞，从而实现光热治疗作用。因此，本专利技术提供了一种具有pH响应性、光热治疗和化疗作用一体化的生物降解高分子药物载体平台，其在癌症治疗中发挥着协同效应附图说明图1为阿霉素-多巴胺缀合物分子的氢谱；图2为阿霉素-多巴胺缀合物分子的碳谱；图3为阿霉素-多巴胺缀合物分子的质谱；图4为阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子的动态光散射图谱；图5为阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子的动态光散射图谱。具体实施方式下面结合附本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种pH响应性阿霉素‑多巴胺缀合物，其特征在于，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物，其特征在于，结构式如下：2.一种如权利要求1所述的pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：由3,4-二羟基苯基丙酸合成叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯；步骤二：以叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯脱去叔丁氧羰基合成3-(3,4-二羟基苯基)丙酰肼；步骤三：以3-(3,4-二羟基苯基)丙酰肼和阿霉素盐酸盐合成阿霉素-多巴胺缀合物分子。3.根据权利要求2所述的pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物的制备方法，其特征在于，步骤一由3,4-二羟基苯基丙酸合成叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯的具体方法如下：3,4-二羟基苯基丙酸、1-羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺的二甲基甲酰胺溶液，常温反应后，再滴加肼基甲酸叔丁酯的二甲基甲酰胺溶液，室温反应后，离心分离二环己基脲，以体积比为3:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂为淋洗液过柱分离提纯，旋转蒸发，得到白色粉末状固体叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯；1-羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺、肼基甲酸叔丁酯的摩尔用量为3,4-二羟基苯基丙酸的1.2～2倍。4.根据权利要求2所述的pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物的制备方法，其特征在于，步骤二：以叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯脱去叔丁氧羰基合成3-(3,4-二羟基苯基)丙酰肼的具体方法为：由浓度为15～25mg/mL的叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯的二氯甲烷溶液，滴入几滴三氟乙酸，15～30℃反应1～10小时反应，旋转蒸...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜畅，董常明，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海,31