一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物或其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，其特征在于：为具有下述结构式的药学上可接受的化合物或其盐：其中n＝1～3，R1为烃氧基、卤素、烃基、-H、-CN或-NO2。本发明专利技术的化合物能与AChE中心的催化位点与外周阴离子位点等多个作用点同时结合，具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，可应用于治疗阿尔茨海默症的新型药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成药物
，具体涉及一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物或其制备方法和应用。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer，AD)首先由德国巴伐利亚洲精神科医师和神经解剖学家AloisAlzheimer(1864～1915)发现。是老年人最常见的神经退行性疾病。发病率随年龄增高，通常在60～70之间出现。大于65岁患病率约为5％，大于85岁为20％，当人们被诊断出患有该病时，通常还能活5～10年，最终导致病人在5-10年内死亡。我国正进入老龄化社会，患病人口呈指数上涨，社会对阿尔茨海默病也投入了更多的关注，研究能有效缓解并治疗阿尔茨海默病的药物成为现今丞待解决的任务。目前，从不同的角度提出了十几种关于AD的学说，如胆酰能学说(NagaiT,McgeerP,PengJ,etal.Neuroscienceletters,1983,36(2):195-199.)、β-淀粉样蛋白沉积说、自由基学说、神经纤维缠结学说、基因学说、离子通道学说等。目前的研究表明，AD并非由单一病因引起，多种病因都可引起AD的发病。研究发现胆碱能系统与短期记忆、学习能力有关，经过研究发现AD患者胆碱乙酰化酶、乙酰胆碱酯酶和乙酰胆碱合成、释放、摄取等功能受到不同程度的伤害，与此同时胆碱能神经元会发生缺失和变形，ACh在胆碱能突出间隙的水平大幅度降低，严重影响大脑皮质区的信号传导，导致学习记忆和认知功能下降[3]。除此之外，Aβ代谢异常也会导致Aβ在大脑神经元之间沉积形成老年斑，沉积的老年斑会引起炎症反应。所以，如果清除大脑中的Aβ就可以达到缓解和治疗AD的目的。目前有大量的药物研究集中在这方面，但是没有一种成功上市。目前上市的阿尔茨海默症的药物主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂，有他克林(Davis,K.L.；PowchickP.TheLancet1995,345(8950),625-630.)、多奈哌齐(BrysonHM；BenfieldP.DrugAging1997,10(3),234.)、利斯的明(GabelliC.CurrentMedicalResearchand2003,19(2),69-82.)、加兰他敏(Sramek,JJ；FrackiewiczEJ；CutlerNR.Expertopiniononinvestigationaldrugs2000,9(10),2393-2402.)，但他们都只能缓解症状，却不能逆转病程。近年来，大量研究证明(AlvarezA,BronfmanF,PérezCA,VicenteM,GarridoJ,InestrosaNC.Neurosci.Lett.1995,201:49；AlvarezA,OpazoC,AlarcónR,GarrrosaNC.J.Mol.Biol.,1997,272:248)，AChE是能加速Aβ的聚集、诱导Aβ沉积，与Aβ结合形成稳定的复合物从而比单纯的Aβ更具神经毒性作用。进一步实验发现：AChE诱导Aβ聚集的作用是由裸露在酶蛋白表面的疏水性残基导致的，其中包括酶活性口袋外周阴离子位点(PAS)的关键残基Trp279在内(InestrosaNC,AlvarezA,PérezCA,MorenoRD,VicenteM,LinkerC,CasanuevaOI,SotoC,GarridoJ.Neuron.,1996,16:881)。因此，开发能同时作用于AChE中心催化位点(CatalyticTriad)与外周阴离子位点的新型抑制剂具有更好的前景，它既能改善AD症状(抑制AChE)又能干预其病理过程(抑制Aβ的沉积)，为AD的治愈提供了一个新方向。
技术实现思路
本专利技术的目的提供一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物或其制备方法和应用。本专利技术的另一目的在于提供上述化合物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述化合物的应用。本专利技术的技术方案如下：一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，为具有下述结构式的药学上可接受的化合物或其盐：其中n＝1～3，R1为烃氧基、卤素、烃基、-H、-CN或-NO2。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述烃氧基为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5或-OCH2C6H5。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述烃基为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或上述化合物的制备方法，其反应式如下所示：本专利技术的另一技术方案如下：一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，为具有下述结构式的药学上可接受的化合物或其盐：其中n＝1～3，R1为烃氧基、卤素、烃基、-H、-CN或-NO2，X为(CH2)m，m＝0～15，R2和R3为烃氨基。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述烃氧基为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5或-OCH2C6H5。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述烃基为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或在本专利技术的一个优选实施方案中，所述烃氨基为-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、上述化合物的制备方法，其反应式如下所示：上述任一化合物在制备治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。本专利技术的有益效果是：1、本专利技术的化合物能与AChE中心的催化位点与外周阴离子位点等多个作用点同时结合，具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，可应用于治疗阿尔茨海默症的新型药物。2、本专利技术的制备方法通过对骆驼蒿生物碱进行开环改造，进一步合成可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，工艺路线简单，生产成本低廉，适合工业化生产。具体实施方式以下通过具体实施方式对本专利技术的技术方案进行进一步的说明和描述。下述实施例中原料化合物结构式与编号对应如下：Ⅲ1：R1＝HⅣ1：n＝1Ⅲ2：R1＝ClⅣ2：n＝3X为(CH2)m，m＝0～15，R2和R3为烃氨基。烃氨基为-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、实施例12、3-二氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉-9(1H)-酮(Ⅰ1)在100ml带搅拌器的圆底烧瓶中分别加入1.37g(10mmol)邻氨基苯甲酸(Ⅲ1)、1.14ml(11mmol)2-吡咯烷酮(Ⅳ1)和6ml三氯氧磷，在100℃无水条件下回流1h，等自然冷却后，将反应物倾入碎冰中，用碳酸氢钾调体系pH至8，100ml二氯甲烷萃取三次，减压旋蒸除去溶剂。以二氯甲烷为洗脱剂用柱层析色谱分离产物。得浅本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，其特征在于：为具有下述结构式的药学上可接受的化合物或其盐：其中n＝1～3，R1为烃氧基、卤素、烃基、‑H、‑CN或‑NO2。

【技术特征摘要】
1.一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，其特征在于：为具有下述结构式的药学
上可接受的化合物或其盐：
其中n＝1～3，R1为烃氧基、卤素、烃基、-H、-CN或-NO2。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述烃氧基为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、
-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC6H11、-OC6H5或-OCH2C6H5。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述烃基为-CH3、-CH2CH3、
-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或4.一种权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物的制备方法，其特征在于：其
反应式如下所示：
5.一种可抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，其特征在于：为具有下述结构式的药学
上可接受的化合物或其盐：
其中n＝1～3，R1为烃氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈丹，林于晨，
申请(专利权)人：厦门医学高等专科学校，
类型：发明
国别省市：福建;35