人参皂苷作为乙酰肝素酶抑制剂在制备肿瘤治疗药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及人参皂苷在制药领域的应用。具体涉及在其作为乙酰肝素酶抑制剂在制备肿瘤治疗药物中的应用。在试验中发现，该类化合物在试验剂量下具有较高的安全性和对乙酰肝素酶有良好的抑制作用，可用于肿瘤的治疗。

Application of ginsenoside as heparanase inhibitor in preparing medicine for treating tumor

The invention relates to the application of Ginsenoside in the pharmaceutical field. The invention is particularly concerned with its application as a heparanase inhibitor in the preparation of a tumor therapeutic drug. It is found that these compounds have high safety and good inhibitory effect on heparanase and can be used in the treatment of cancer.

【技术实现步骤摘要】
人参皂苷作为乙酰肝素酶抑制剂在制备肿瘤治疗药物中的应用
本专利技术涉及化学物质在医药领域的用途。更具体的说是人参皂苷作为乙酰肝素酶抑制剂的应用，也涉及人参皂苷在制备肿瘤治疗药物中的应用。技术背景乙酰肝素酶(Heparanase，HPSE-1)是一种哺乳动物的β-葡萄糖醛酸内切酶，是迄今被发现的唯一能切割乙酰硫酸肝素(HS)的内切酶，乙酰肝素酶从特定位点切断HS链产生约5-7kD的片段。乙酰肝素酶通过切割硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)上的HS链以促进细胞的迁移和浸润过程。乙酰肝素酶在肺癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌等肿瘤细胞中高表达并促进肿瘤细胞的侵袭和转移。同时，HPSE还能将HS链上结合的VEGF、bFGF、HGF等血管新生促进因子释放到肿瘤细胞的附近，诱导肿瘤组织的血管新生。因此乙酰肝素酶的拮抗剂能够抑制肿瘤的生长和转移。多种乙酰肝素酶的拮抗剂正处于研发阶段。抗体和疫苗类拮抗剂生产工艺复杂，生产成本高，还经常引起剧烈的免疫反应。现有的抑制剂如肝素类似物和硫酸化多糖，很难制备单体并常常伴随抗凝血作用。PI-88是澳大利亚Progen公司生产的乙酰肝素酶抑制剂，相对分子质量为2300,是高度硫酸化的甘露聚糖寡聚糖的混合物，是有前景的抗肿瘤候选药物，其作为抗肿瘤药物已经进入临床研究。与这些物质相比小分子抑制剂制备简单、产品纯度高、药物传递方便、半衰期长等优点，是现代抑制剂类药物研发的热点。
技术实现思路
针对现有乙酰肝素酶拮抗剂作为抗肿瘤药物所存在的问题，本专利技术发现了人参皂苷作为乙酰肝素酶抑制剂的应用，进一步涉及其作为乙酰肝素酶抑制剂在制备肿瘤治疗药物中的应用。所述肿瘤包括：结肠直肠癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌。本专利技术还公开了一种用于肿瘤分子靶向治疗的药物组合物，其包含人参皂苷及药学上可接受的载体。所述人参皂苷选自和乙酰肝素酶蛋白存在相互作用的人参皂苷。优选的，所述人参皂苷选自人参皂苷Rk1、(20S)-人参皂苷Rh2、人参皂苷Rk2、(20R)-人参皂苷PPT、(20S)-人参皂苷PPD、(20S)-人参皂苷PPT、(20R)-人参皂苷PPD、人参皂苷Rh3、(20S)-人参皂苷Rh1、人参皂苷Rh4。最优选的，所述人参皂苷为人参皂苷Rk1。本专利技术还公开了一种用于肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌靶向治疗的药物组合物，其包含人参皂苷及药学上可接受的载体。所述的药物组合物中，所述人参皂苷选自人参皂苷Rk1、(20S)-人参皂苷Rh2、人参皂苷Rk2、(20R)-人参皂苷PPT、(20S)-人参皂苷PPD、(20S)-人参皂苷PPT、(20R)-人参皂苷PPD、人参皂苷Rh3、(20S)-人参皂苷Rh1、人参皂苷Rh4。本专利技术中，人参皂苷Rk1，化学名是3β,6α,12β-trihydroxydammar-20(21),24-diene-6-O-β-D-glucopyranoside，分子式C42H70O12，分子量767.0无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：494753-69-4，结构式为：(20S)-人参皂苷Rh2，化学名是3-O-β-D-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxadiol，分子式：C36H62O8，分子量：622.4，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：78214-33-2，结构式为：人参皂苷Rk2，化学名是3-O-β-D-glucopyranosyl-20(-H2O)-cis-protopanaxadio，分子式：C36H60O7，分子量：604.4，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：364779-14-6，结构式为：(20R)-人参皂苷PPT，化学名是20(R)-protopanaxatriol，分子式：C30H52O4，分子量：476.7，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：1453-93-6，结构式为：(20S)-人参皂苷PPD，化学名是20(S)-protopanaxadiol，分子式：C30H52O3，分子量：460.7，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：30636-90-9，结构式为：(20S)-人参皂苷PPT，化学名是20(S)-protopanaxatriol，分子式：C30H52O4，分子量：476.7，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：34080-08-5，结构式为：(20R)-人参皂苷PPD，化学名是20(R)-protopanaxadiol，分子式：C30H52O3，分子量：460.7，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：7755-01-3，结构式为：人参皂苷Rh3，化学名是3-O-β-D-glucopyranosyl-20(-H2O)-cis-protopanaxadiol，分子式：C36H60O7，分子量：604.4，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：105558-26-7，结构式为：(20S)-人参皂苷Rh1，化学名是6-O-β-D-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxatriol，分子式：C36H62O9，分子量：638.4，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：63223-86-9，结构式为：人参皂苷Rh4，化学名是β-D-Glucopyranoside,(3β,6α,12β,20E)-3,12-dihydroxydammara-20(22),24-dien-6-yl，分子式：C36H60O8，分子量：620.87，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：174721-08-5，结构式为：因此，基于天然化合物开发肿瘤分子靶向治疗药物，既有优良的经济效益和社会效益，也对天然化合物的应用转化有推进作用。人参自古是补虚调神之良药，《神农本草经》记载人参“主补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，除邪气，……开心益智”。人参皂苷Rk1是鲜人参在加工成红参时，由某些二醇组皂苷受热降解后生成的一种珍贵的次生苷，在红参中的含量很低，但它是人参的有效活性成分之一，有广泛较强的药理活性。目前，针对人参皂苷Rk1以及其它种类人参皂苷(包括原人参二醇皂苷及原人参三醇皂苷)尚无作为乙酰肝素酶抑制剂应用的报道，本专利技术将在乙酰肝素酶抑制剂用于癌症的治疗上具有重大意义。附图说明图1为人参皂苷Rk1处理细胞后乙酰肝素酶成熟体含量的柱状图；图2为人参皂苷Rk1杀伤肿瘤细胞时细胞生存率柱状图；图3为人参皂苷Rk1有效降低人源肺癌细胞A549的侵袭能力实验结果图。具体实施方式实施例1本文档来自技高网...

【技术保护点】
人参皂苷作为乙酰肝素酶抑制剂的应用。

【技术特征摘要】
1.人参皂苷作为乙酰肝素酶抑制剂的应用。2.人参皂苷作为乙酰肝素酶抑制剂在制备肿瘤治疗药物中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，所述肿瘤包括：肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌。4.根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于：所述人参皂苷选自对乙酰肝素酶具有拮抗作用的人参皂苷。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述人参皂苷选自人参皂苷Rk1、(20S)-人参皂苷Rh2、人参皂苷Rk2、(20R)-人参皂苷PPT、(20S)-人参皂苷PPD、(20S)-人参皂苷PPT、(20R)-人参皂苷PPD、人参皂苷...

【专利技术属性】
技术研发人员：金英花，林英嘉，王宇石，李杨，王德宇，
申请(专利权)人：吉林大学，
类型：发明
国别省市：吉林,22