组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗β亚科疱疹病毒的新用途制造技术

本发明专利技术公开了组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗β亚科疱疹病毒的新用途。具体地，本发明专利技术提供了一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗β亚科疱疹病毒的药物组合物。实验证明，低浓度的HDAC抑制剂即可对β亚科疱疹病毒感染具有高效的抑制率，抑制效率可达99.69-99.97％。因此，可利用HDAC抑制剂作为临床上治疗β亚科疱疹病毒感染的有效药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及病毒治疗领域。具体地，涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗β亚科疱疹病毒的新用途。
技术介绍
疱疹病毒(Herpesviruses)是一群中等大小的双股DNA病毒，根据其理化性质分为α、β、γ三个亚科。α疱疹病毒(如单纯疱疹病毒、水痘一带状疱疹病毒)增殖速度快，引起细胞病变。β疱疹病毒(如巨细胞病毒)，生长周期长，感染细胞形成巨细胞。γ疱疹病毒(如EB病毒)，感染的靶细胞是淋巴样细胞，可引起淋巴增生。疱疹病毒感染的宿主范围广泛，可感染人类和其他脊椎动物。引起人类产生的有7种疱疹病毒。人类巨细胞病毒(HCMV)属于疱疹病毒家族的β亚科，正式命名为人疱疹病毒5型。巨细胞病毒感染在中国极其广泛，一般人群HCMV抗体阳性率为86％～96％，孕妇为95％左右，婴幼儿为60％～80％。HCMV主要潜伏部位是血管内皮细胞及血管平滑肌细胞，此外也潜伏于淋巴细胞、单核细胞、多形核白细胞、上皮细胞及成纤维细胞。巨细胞病毒对于免疫功能正常的人并不具有明显的致病性，甚至绝大多数表现为无症状感染，但是，对于病理性或生理性免疫低下人群，比如艾滋病患者、器官或骨髓移植病人、发育性免疫缺陷胎儿以及新生儿等等，却是引起严重病症或增加死亡率的重要病因。巨细胞病毒感染对胸腺发育及脾细胞、单核吞噬细胞、NK细胞及CTL细胞的功能有着显著的影响，可引起机体的免疫功能降低，特别是细胞免疫功能下降。人巨细胞病毒是宫内感染中最常见、危害最大的一种病毒,而至今尚无有效治疗方法。因此，本领域迫切需要开发一种能够有效治疗β亚科疱疹病毒(尤其是人巨细胞病毒)的药物。
技术实现思路
本专利技术提供了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的新用途，其用于β亚科疱疹病毒的治疗。本专利技术第一方面，提供了一种组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)抑制剂或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗β亚科疱疹病毒的药物组合物。在另一优选例中，所述的HDAC抑制剂还用于抑制β亚科疱疹病毒复制、组装。在另一优选例中，所述HDAC抑制剂包括N-羟基-N'-苯基辛二酰胺(伏立诺他，SAHA)、8-羟基-5-硝基喹啉(NSC-3852)、4-乙酰氨基-N-(2'-氨基苯基)-苯甲酰胺(CI-994)、N-羟基-7-[5-(4-三级丁氧基糖基氨基苯)-3-异恶唑甲酰胺]庚酰胺(BML-281)。在另一优选例中，所述的β亚科疱疹病毒包括人巨细胞病毒(CMV)、人类疱疹病毒6型。在另一优选例中，所述的β亚科疱疹病毒为人巨细胞病毒。在另一优选例中，所述的HDAC抑制剂是N-羟基-N'-苯基辛二酰胺。在另一优选例中，所述的药物组合物包括安全有效量的HDAC抑制剂，和药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的药物组合物中还含有抗β亚科疱疹病毒药物。在另一优选例中，所述的抗β亚科疱疹病毒药物包括更昔洛韦、阿昔洛韦、干扰素、白介素。在另一优选例中，所述的药物组合物含0.1-100μM，较佳地为1-50μM，更佳地，为2-10μM的HDAC抑制剂或其药学上可接受的盐。在另一优选例中，所述的药物通过以下方式施用于哺乳动物：口服、静脉注射、局部注射。在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为口服剂型。本专利技术第二方面，提供了一种体外非治疗性的抑制β亚科疱疹病毒的方法，在HDAC抑制剂的存在下，培养β亚科疱疹病毒或感染β亚科疱疹病毒的细胞。在另一优选例中，所述的HDAC抑制剂的有效量为1-100μM，较佳地，为5-20μM，更佳地，为2-10μM。在另一优选例中，所述的抑制β亚科疱疹病毒包括抑制β亚科疱疹病毒的复制和/或组装。在另一优选例中，所述的细胞包括人成纤维细胞(HF)，人胚肺二倍体成纤维细胞(MRC5)，人视网膜色素上皮细胞(ARPE19)。本专利技术第三方面，提供了一种用于抑制β亚科疱疹病毒的药物组合物，所述的药物组合物包括HDAC抑制剂或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。本专利技术第四方面，提供了一种治疗β亚科疱疹病毒感染的方法，向需要治疗的对象施用安全有效量的HDAC抑制剂或其药学上可接受的盐，从而治疗β亚科疱疹病毒感染。在另一优选例中，所述需要治疗的对象为哺乳动物，较佳地，为人、小鼠、大鼠。在另一优选例中，所述的施用包括：口服、静脉注射。在另一优选例中，所述的施用剂量为50-1000mg/天，较佳地，为100-500mg/天，更佳地，为200-400mg/天。本专利技术第五方面，提供了一种筛选抑制HDAC的候选化合物的方法，包括步骤：(a)向感染β亚科疱疹病毒的细胞培养体系中加入所述候选化合物，作为实验组；向感染β亚科疱疹病毒的细胞培养体系中不加入所述候选化合物，作为对照组；(b)测定实验组和对照组中的病毒滴度,其中，当实验组中的病毒滴度I1显著低于对照组I0，则说明，所述候选化合物为抑制HDAC的候选化合物。在另一优选例中，所述的显著低于指的是I1≤1/2I0，较佳地，I1≤1/10I0在另一优选例中，(b)中所述的测定病毒滴度包括测定实验组和对照组细胞中的GFP荧光数量和荧光强弱；其中，当实验组中的荧光数量和强度I1显著低于对照组I0，则说明，所述候选化合物为抑制HDAC的候选化合物。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1显示了伏立诺他的化学结构式。图2显示了不同浓度伏立诺他对HCMV病毒的抑制效率图(MOI0.1)。图3显示了5μM伏立诺他处理后HCMV的病毒DNA荧光定量PCR测定(MOI0.3)。图4显示了5μM伏立诺他处理后高感染复数HCMV的病毒生长曲线(MOI3)。图5显示了5μM伏立诺他处理后低感染复数HCMV的病毒生长曲线(MOI0.03)。图6显示了5μM伏立诺他处理后，对HCMV病毒蛋白的WesternBlot检测(MOI3)。图7显示了5μM伏立诺他处理后，对HCMV病毒组装中心的荧光定位观察(MOI0.5)。图8显示了不同浓度的伏立诺他对HF细胞的毒性。图9显示了10μM的NSC-3852，CI-994和BML-281均可显著抑制HCMV复制。具体实施方式本专利技术人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现，组蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制剂或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗β亚科疱疹病毒的药物组合物。

【技术特征摘要】
1.一种组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)抑制剂或其药学
上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗β亚科疱疹病毒的药物组合
物。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述HDAC抑制剂包括N-羟基
-N'-苯基辛二酰胺(伏立诺他，SAHA)、8-羟基-5-硝基喹啉(NSC-3852)、4-乙酰
氨基-N-(2'-氨基苯基)-苯甲酰胺(CI-994)、N-羟基-7-[5-(4-三级丁氧基糖基氨基
苯)-3-异恶唑甲酰胺]庚酰胺(BML-281)。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的β亚科疱疹病毒包括人巨
细胞病毒(CMV)、人类疱疹病毒6型。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的HDAC抑制剂是N-羟基
-N'-苯基辛二酰胺。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物包括安全有
效量的HDAC抑制剂，和药学上可接受的载体。
6.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱志康，宣宝琴，刘中顺，
申请(专利权)人：中国科学院上海巴斯德研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31