【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年10月11日提交的美国临时申请序列号61/889,640和2013年12月3日提交的美国临时申请序列号61/911,089的优先权，所述美国临时申请各自以引用的方式整体并入本文中。
技术介绍
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)代表了多发性骨髓瘤中的有吸引力的治疗目标，但不幸的是，非选择性HDAC抑制剂已在患者中引起剂量限制性毒性。免疫调节(IMiD)类药物(包括来那度胺和泊马度胺)在多种多发性骨髓瘤模型中显示惊人的抗骨髓瘤性质，并且已经在多发性骨髓瘤患者中证明了明显的临床活性。先前的研究已经显示了非选择性HDAC抑制剂伏立诺他与来那度胺和地塞米松的组合在骨髓瘤患者中的临床活性(Richter等,ASH,2011)。然而，许多患者经历了这个方案所致的明显毒性，这明显限制了其临床效用。由于上述疗法的剂量限制性毒性，因此在本领域中正需要更有效并且毒性更小的用于治疗多发性骨髓瘤的组合物和方法。为了满足这些需求，本文提供用于治疗多发性骨髓瘤的包含HDAC抑制剂和免疫调节药物的药物组合和方法。本专利技术的组合和方法耐受性良好并且不显示先前疗法的剂量限制性毒性。
技术实现思路
本文提供用于治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的药物组合。本文还提供治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法。在一些实施方案中提供包含组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和免疫调节药物(IMiD)的组合，用于治疗有需要的受试者的...
【技术保护点】
一种治疗多发性骨髓瘤的药物组合，其包含治疗有效量的组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)特异性抑制剂或其药学上可接受的盐，以及免疫调节药物(IMiD)或其药学上可接受的盐，其中所述HDAC6抑制剂为式II化合物：或其药学上可接受的盐，其中，Rx与Ry连同其各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；每一RA独立地为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤基、OH、‑NO2、‑CN或‑NH2；并且m为0或1。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.11 US 61/889,640;2013.12.03 US 61/911,0891.一种治疗多发性骨髓瘤的药物组合，其包含治疗有效量的组蛋白脱乙酰
酶6(HDAC6)特异性抑制剂或其药学上可接受的盐，以及免疫调节药物
(IMiD)或其药学上可接受的盐，其中所述HDAC6抑制剂为式II化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
Rx与Ry连同其各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己
基、环庚基或环辛基；
每一RA独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；
并且
m为0或1。
2.如权利要求1所述的组合，其中所述式II化合物为：
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的组合，其中所述式II化合物为：
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的组合，其中所述免疫调节药物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为CH2或C＝O；并且
R2为H或C1-6烷基。
5.如权利要求4所述的组合，其中所述式III化合物为：
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求4所述的组合，其中所述式III化合物为：
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的组合，其中所述组合进一步包含消炎剂。
8.如权利要求7所述的组合，其中所述消炎剂为地塞米松。
9.一种治疗多发性骨髓瘤的药物组合，其包含治疗有效量的组蛋白脱乙
酰酶6(HDAC6)特异性抑制剂或其药学上可接受的盐，以及免疫调节药物
(IMiD)或其药学上可接受的盐，其中所述组合不包括地塞米松。
10.如权利要求9所述的组合，其中所述HDAC6特异性抑制剂为式I化合
物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
B环为芳基或杂芳基；
R1为芳基或杂芳基，其各自可以任选地被以下取代：OH、卤基或C1-6烷
基；
并且
R为H或C1-6烷基。
11.如权利要求10所述的组合，其中所述式I化合物为：
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求10所述的组合，其中所述式I化合物为：
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求9所述的组合，其中所述HDAC6特异性抑制剂为式II化
合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
Rx与Ry连同其各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己
基、环庚基或环辛基；
每一RA独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；
并且
m为0或1。
14.如权利要求13所述的组合，其中所述式II化合物为：
或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求13所述的组合，其中所述式II化合物为：
或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求9所述的组合，其中所述免疫调节药物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为CH2或C＝O；并且
R2为H或C1-6烷基。
17.如权利要求16所述的组合，其中所述式III化合物为：
或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求16所述的组合，其中所述式III化合物为：
或其药学上可接受的盐。
19.一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向所述受试
者施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)
特异性抑制剂或其药学上可接受的盐，以及免疫调节药物(IMiD)或其药学
上可接受的盐，其中所述HDAC6抑制剂为式II化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
Rx与Ry连同其各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己
基、环庚基或环辛基；
每一RA独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或-NH2；
并且
m为0或1。
20.如权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·N·夸耶尔，S·S·琼斯，K·C·安德森，T·海德施玛，
申请(专利权)人：埃斯泰隆制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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