本发明专利技术公开了苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备病毒储存库重激活药物中的应用以及含有苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的组合物。所述组合物对人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等多种持续性感染病毒的储存库具有显著的激活作用,可以与抗病毒制剂联合使用以获得良好的治疗效果。
【技术实现步骤摘要】
组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备潜伏病毒激活剂中的应用
本专利技术涉及一类针对持续性感染病毒体内储存库的重激活药物，属于微生物学领 域。
技术介绍
持续性病毒感染是指机体长期持续的感染状态，由于入侵的病毒不能杀死宿主细 胞，因而两者之间形成共生平衡，感染者可长期或终生带毒，并经常或反复不定期的向外排 毒，但常缺乏出现与免疫病理有关的临诊症状。清除病毒潜伏感染细胞所构成的潜伏储存 库是持续性病毒感染疾病治愈的关键。引起人类持续感染的病毒包括人类免疫缺陷病毒 (Human Immunodeficiency Virus, HIV)、乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV)、丙型肝炎 病毒（Hepatitis C Virus, HCV)和巨细胞病毒（Cytomegalovirus, CMV)等。 HIV 获得性免疫缺陷综合症（Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS)是由 HIV 感染引起的，已成为严重威胁世界人民健康的公共卫生问题。联合国数据显示到目前为止， 全世界共有3400万人感染了 HIV或患AIDS，迄今已造成3000多万人死亡。1996年以来，高 效抗反转录病毒疗法（Highly Active Anti-retroviral Therapy, HAART)联合使用三种或 三种以上的抗病毒药物，使得AIDS从一种致死性疾病变为一种可控的慢性病。尽管HAART 能够有效减缓疾病进程，但并不能从根本上治愈感染者，一旦停药便立即反弹。HIV不能被 完全清除的主要原因，是由于HIV的潜伏感染细胞所构成的潜伏储存库存在。HIV潜伏病毒 储存库主要由HIV潜伏感染的静息⑶4+T淋巴细胞、单核-巨噬细胞、造血细胞等构成，其 主要特征：一是整合后潜伏，即整合在宿主细胞基因组上的前病毒发生基因沉默，避免了免 疫系统和抗反转录酶病毒的药物攻击，一旦条件适当，病毒又能恢复复制能力；二是感染个 体携带潜伏感染细胞数量虽少，但衰减率较慢，以至于仅靠 HAART治疗将其彻底清除是不 可能的，因此HIV潜伏病毒储存库是目前临床治疗不能彻底清除HIV的巨大障碍。 尽管已达成共识认为重激活病毒储存库是HIV治愈关键性的第一步，但目前世界 上尚没有储存库重激活的上市药物。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi)、甲基化抑制剂以及 Bryologs化合物是目前研究极具潜力的三类化合物。 药物Prostratin是从萨摩亚的药用植物Homolan thusnutans中提取出的一种佛 波酯。Prostratin可结合和激活蛋白激酶C，介导刺激HIV的转录，进而将潜伏在免疫细胞 内的病毒释放。此后设计合成了一组Bryostatin类似物Bryologs化合物，新化合物被证 实可以相等或强于原物质的效力激活潜伏HIV储存库。 表观遗传学研究发现，受感染细胞的DNA胞嘧啶甲基化有助于维持HIV潜伏，降低 疗效。体外研究数据表明，病毒5'端的长末端重复序列（LTR)有CpG甲基化形成，甲基化 抑制剂5-aza_20-脱氧胞苷会导致原病毒的再激活。已证明这类药物尤其是与其他药物联 合应用非常有效。 HDACi类药物也备受关注，处于临床试验以及不同的实验室研究阶段。短链脂肪酸 类的丙戊酸钠（VPA)是一种较弱的HDACi，能增加体外培养的、潜伏感染的细胞HIV基因表 达和病毒复制。羟肟酸类的伏立诺他（Vorinostat，SAHA)是病毒储存库激活研究推进较为 靠前的HDACi，处于临床试验评估阶段，能诱导部分慢性HIV感染者潜伏感染的T细胞系和 静止的⑶4+T细胞复制HIV。 HBV HBV感染是危及人类健康的最普遍的问题之一。据世界卫生组织统计，全球60亿 人口中约有20亿人曾感染过乙肝病毒，约有4亿慢性HBV携带者，每年约有100万人死 于HBV感染相关的肝脏疾病。我国是HBV感染的高流行区，约有1. 2亿乙肝表面抗原携 带者，其中慢性乙型肝炎患者约2000万人。目前临床治疗乙肝的两大类抗病毒药物核苷 (酸）类药物和干扰素仅能阻止疾病进展，延长生存期，但任何一类都不能完全清除HBV，达 到根治乙肝的目的。HBV有特殊的反转录复制形式，以及特殊的复制中间体共价闭合环状 DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)。cccDNA 与组蛋白和非组蛋白形成超螺 旋结构的病毒微染色体，稳定存在于肝、胰、肾、骨髓等的细胞核内，成为乙型肝炎难治性的 根源，在病毒持续感染、抗病毒治疗后病毒再激活等方面起关键作用。促进cccDNA的清除 成为当前抗病毒的重要目标之一。 HCV 丙型肝炎是由HCV引起的世界性传染病。由于HCV的高度变异性、泛嗜性、免疫耐 受和免疫损伤等因素，导致HCV感染高度慢性化。目前，全世界有1. 7亿人感染HCV，我国现 有感染者4000万，感染率为3. 2%，是丙型肝炎中度高发国家。 近几年采用抗HCV联合疗法，可使大部分患者获得持久病毒清除，但仍有慢性丙 型肝炎患者体内形成潜伏持续带毒状态。清除病毒的潜伏储存库，将为患者带来疾病彻底 治愈的希望。 综上所述，清除机体病毒储存库中的病毒分子是病毒感染治疗中的重点，而如何 有效激活病毒储存库中的病毒分子则是这种治疗的一个难点，现有技术虽然已经发现诸如 羟肟酸类的伏立诺他一类的激活剂，但是由于其细胞毒性以及激活效率的问题，在临床应 用上仍然存在着亟待解决的问题，因此现有技术也需要激活效率更高，细胞毒性更小的潜 伏病毒激活剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类针对持续性感染病毒体内储存库的重激活药物。基于上 述目的，本专利技术首先提供了苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备重激活持续性感染病 毒药物中的应用。所述苯酰胺类化合物是指分子结构中含有苯乙酰胺、苯甲酰胺等苯酰胺 类原子团的化合物。 在一个优选的技术方案中，所述苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗原 是西达本胺（Chidamide)、恩替诺特（Entinostat)、莫西司他（Mocetinostat)、 AGK-2(C23H13C12N302, CAS 号：304896-28-4)、AR-42(C18H20N203, CAS 号：935881-37-1)或 CI-994(C15H15N302, CAS 号：112522-64-2)。 在一个更为优选的技术方案中，所述苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂为西达本 胺。 在上述技术方案中，所述引起人类持续性感染的病毒可以为人类免疫缺陷性病 毒、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒。 本专利技术还提供了一种药物组合物，所述组合物包括苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑 制剂和制药学上可接受的载体。 在一个优选的技术方案中，所述苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂为西达本胺、 恩替诺特、莫西司他、AGK-2、AR-42或CI-994。 在一个更为优选的技术方案中，所述苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂为西达本 胺。 优选地，所述西达本胺的有效剂量为0· 2-50 μ mol/L。 更为优选地，所述西达本胺的有效剂量为0. 本文档来自技高网...
【技术保护点】
苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备重激活持续性感染病毒药物中的应用。
【技术特征摘要】
1. 苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备重激活持续性感染病毒药物中的应用。2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 为西达本胺、恩替诺特、莫西司他、AGK-2、AR-42或CI-994。3. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 为西达本胺。4. 根据权利要求1-3任一所述的应用，其特征在于，所述引起人类持续性感染的病毒 可以为人类免疫缺陷性病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒。5. -种药物组合物，所述组合物包括苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂和制药学上可 接受的载体。6. 根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑...
【专利技术属性】
技术研发人员：于群，任素萍，郐启源，乔志新，王艳冰，王璇琳，贺敏，李伟静，王钰，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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