本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类基于异色满-4-酮的衍生物、其制备方法及医药用途。药理实验结果表明，本发明专利技术的化合物具有较好的乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)抑制活性，并且有较好的选择性。本发明专利技术的化合物可作为胆碱酯酶抑制剂，用于制备治疗阿尔茨海默病或其他与胆碱酯酶抑制剂相关疾病的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类基于异色满-4-酮的衍生物及其制备方 法。本专利技术还公开了含有所述化合物的药用组合物和所述化合物通过抑制胆碱酯酶活性而 用于治疗阿尔茨海默病或其他与胆碱酯酶抑制剂相关疾病或病症中的应用。
技术介绍
阿尔茨海默病简称AD，是一种神经系统退行性疾病。其临床表现为逐渐出现记忆 力减退，认知功能障碍，行为异常和社交障碍。目前全球有2400万的AD患者，这个数目预 计到2020年会达到4200万，阿尔茨海默病已成为继心脏病、癌症、中风之后的第四大致死 性疾病。AD的病因及发病机制目前尚不完全清楚。目前用于治疗AD的药物主要是基于胆 碱能假说。该假说认为，AD发病的主要原因是中枢神经系统中乙酰胆碱（ACh)的缺失。AD 病理过程中，脑内ACh的运输、合成、释放、摄取减少，是造成AD患者学习和记忆力衰退的重 要病因。乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI)是目前临床上主要用于治疗AD的药物，其疗效明确， 应用广泛。 目前，乙酰胆碱酯酶的3D结构已经被阐明。乙酰胆碱酯酶有两个主要的作用位 点，分别是中心催化位点（CAS)和外周阴离子部位（PAS)。其中CAS部位主要与乙酰胆碱酯 酶的催化活性相关，PAS部位与A β的聚集相关。乙酰胆碱酯酶的PAS会催化A β纤维构 型发生改变，使其形成折叠，这种折叠加快了 Αβ的聚集。因此，作用于PAS的乙 酰胆碱酯酶抑制剂可以降低Αβ的聚集，使Αβ更容易清除。可以同时作用于乙酰胆碱酯 酶的CAS部位和PAS部位的药物开发策略已经成为治疗AD的一个新的研究方向。
技术实现思路
本专利技术公开了一类异色满-4-酮的衍生物及其制备方法，药效学实验证明，本发 明的化合物可以作为双作用位点的乙酰胆碱酯酶抑制剂。 本专利技术的化合物结构如通式I所示 其中： (R) n代表η个取代基R，其中若η = 1则R，或若η大于1则每个取代基R彼此独 立地代表甲基，甲氧基，苄氧基，二甲基氨基，卤素取代基，其中R'选自氢，卤素，硝基，甲氧 基，甲基，氰基；其中X选自卤素取代基。 所述通式I的化合物，优选自： (R) n代表η个取代基R，其中若η = 1则R代表甲氧基，或若η大于1则每个取代 基R彼此独立地代表甲氧基。η = 1-2。 R'选自氢，甲氧基，氟，氯，硝基。 X 选自 Br。 具体来讲，通式I中所述的化合物进一步优选自下列化合物： (Z)-I-苄基-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶 _1_鐵溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(2-氟苄 基）吡啶-1-鑰溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(3-氟苄 基）吡啶-1-鑰溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(4-氟苄 基）吡啶-1-鑰溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(2-甲氧基 苄基）吡啶-1-鑰溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(3-甲氧基 苄基）吡啶-1-鑰溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(4-甲氧基 苄基）吡啶-1-鑰溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(2-氯苄 基）吡啶-1-鑰溴化物； (Z)-4_((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(3-氯苄 基）吡啶-1-鑰溴化物； (Z)-4_((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(4-氯苄 基）吡啶-1-鑰溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1_ (2-硝基苄 基）吡啶-1-鑰溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1-(3-硝基苄 基）吡啶-1-鑰溴化物； (Z)-4-((7,8-二甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）-1_ (4-硝基苄 基）吡啶-1-鑰溴化物； (Z)-I-苄基-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡啶-1-鑰 溴化物； (Z) -1- (2-氟苄基）-4- ((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z) -1- (3-氟苄基）-4- ((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z) -1- (4-氟苄基）-4- ((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z)-l_(2-甲氧基苄基）-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲 基）吡啶-1-鑰溴化物； (Z)-1-(3-甲氧基苄基）-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲 基）吡啶-1-鑰溴化物； (Z)-1-(4-甲氧基苄基）-4-((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲 基）吡啶-1-鑰溴化物； (Z) -1- (2-氯苄基）-4- ((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z) -1- (3-氯苄基）-4- ((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z) -1- (4-氯苄基）-4- ((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基）吡 啶_1_鐵溴化物； (Z) -1- (2-硝基苄基）-4- ((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基） P比啶_1_鐵漠化物； (Z) -1- (3-硝基苄基）-4- ((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基） P比啶_1_鐵漠化物； (Z) -1- (4-硝基苄基）-4- ((7-甲氧基-4-氧代异苯并二氢吡喃-3-亚基）甲基） P比啶_1_鐵漠化物。 本专利技术涉及如通式I所示的化合物以及其药学上可接受的盐及溶剂合物。 本专利技术通式I所示的化合物的制备方法如下： (R)JP R'，X 的定义同前。 本专利技术化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同 和取代基位置的不同选用相应的原料即可。 所述制备方法包括如下步骤： a)在氮气保护下，将化合物II溶于无水溶剂中，降温后缓慢滴加锂试剂，反应 2-3小时。所述无水溶剂包括四氢呋喃，乙醚，二氧六环，优选四氢呋喃；所述锂试剂包括 n-BuLi，t-BuLi，s-BuLi，Mes-Li，苯基锂，甲基锂，优选n-BuLi。有机锂试剂用量可以为化 合物II的1~3倍当量，优选1.2倍当量。反应温度选自-KKTC~0°C，优选-78°C。 具体地，在氮气保护下，将化合物II溶于无水THF中，降温至_78°C后缓慢滴加 1. 2倍当量的n-BuLi，于-78°C反应2小时，得到异色满-4-酮类衍生物III。 b)化合物III与吡啶甲醛在碱性条件下缩合，其中所述碱可为如碳酸钾、碳酸钠、 碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种通式I的异色满‑4‑酮类化合物或其药学上可接受的盐：(R)n代表n个取代基R，其中若n＝1则R，或若n大于1则每个取代基R彼此独立地代表甲基，甲氧基，苄氧基，二甲基氨基，卤素取代基；其中R’选自氢，卤素，硝基，甲氧基，甲基，乙基，氰基，三氟甲基；其中X选自卤素取代基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：徐进宜，王超磊，刘洁，吴政，王佳，裘杨溢，徐盛涛，吴晓明，姚和权，谢唯佳，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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