双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途技术

本发明专利技术涉及一种通式（Ⅰ）所示的新的双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶抑制剂（ＤＰＰＩＶ）的用途，其中通式（Ⅰ）的各取代基同说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种双环氮杂垸类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合 物以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶抑制剂(DPPIV)的用途。
技术介绍
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/ 或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种非常古老的疾病， 是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高，进而糖大量 从尿中排出，并出现多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状。二肽基肽酶一IV(DPPIV)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨 酸残基的肽链里裂解N—末端二肽酶，尽管'DPPIV对哺乳动物的生理作用还没有 得到完全的证实，但其在神经酶代谢，T一细胞激活，癌细胞转移入内皮及HIV病 毒进入淋巴样细胞过程中都起到重要的作用(W098/19998)。最近，有研究表明DPPIV可以阻止胰升糖素样肽(GLP)-1的分泌，尤其，它可 以裂解GLP-1中N-末端的组-丙二肽酶，使其从活性形式的GLP-1(7-36)NH2降解 为无活性的GLP-l(9-36)NH2(Endocrinology， 1999， 140: 5356 5363)。由于生理 情况下，循环血中完整GLP-1的半衰期很短，DPPIV降解GLP-1后的无活性代谢 物能与GLP-1受体结合拮抗活性GLP-1从而縮短了对GLP-1的生理反应。而DPPIV 抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的GLP-1不被DPPIV灭活，极大的提高 GLP-1的生理活性(5 10倍)，由于GLP-1对胰腺胰岛素的分泌是一个重要的刺激 器并能直接影响葡萄糖的分配，DPPIV抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM) 的治疗起到很好的作用(US6110949)。
技术实现思路
本专利技术涉及一种由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 14</formula>其中R选自烷基、环烷基、卤代垸基、芳基、杂芳基、胺酰垸基、酰胺烷基、杂环 胺酰烷基或氨垸基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一步被一 个或多个垸基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代垸氧基、羟基、氨基、烷氨基、 酰胺基、胺酰基、氰基、炔基、垸氧基、芳氧基、氨烷基、羟垸基、杂环烷基、 羧酸、羧酸酯或卤素取代；Rj选自氢原子、烷基、环烷基、杂环垸基、芳基、杂芳基、-C(0)NR3R4、 -C(0)R3、 -C(0)OR3，其中垸基、环垸基、杂环垸基、芳基或杂芳基可以进一步被一个或多 个烷基、芳基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基或杂环烷基所取代；R2选自氢原子或烷基，其中垸基进一步被一个或多个选自环烷基或芳基的取代基所取代；R3和R4分别选自氢原子、垸基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环垸基，其中垸 基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环垸基可以进一步被一个或多个垸基、环烷基、 芳基、杂芳基、烷氧基、环垸氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、氰 基、羟烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同时R3和R4可以与N原子一起形成一个3 8元的杂环基，其中5 8元杂环 内可以进一歩含有一个或多个N、 O或S原子，并且3 8元杂环上可以进一步被 一个或多个垸基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氰基、 烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR3R4所取代；n是0 4。进一步，本专利技术包括下述通式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐N… (IA)其中-R选自垸基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、胺酰垸基、酰胺垸基、杂环胺酰烷基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一歩被一 个或多个烷基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代烷氧基、羟基、氨基、垸氨基、 酰胺基、胺酰基、氰基、炔基、垸氧基、芳氧基、氨垸基、羟垸基、杂环垸基、 羧酸、羧酸酯或卤素取代；Ri选自氢原子、烷基、环垸基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(0)NR3R4、 -C(0)R3、 -C(0)OR3，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以进一歩被一个或多 个垸基、芳基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基或杂环垸基所取代；R2选自氢原子或烷基，其中垸基进一步被一个或多个选自环垸基或芳基的取代基所取代；R3和R4分别选自氢原子、垸基、环烷金、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中垸 基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个烷基、环烷基、 芳基、杂芳基、垸氧基、环垸氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、氰 基、羟烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同时R3和R4可以与N原子一起形成一个3 8元的杂环基，其中5 8元杂环 内可以进一歩含有一个或多个N、 O或S原子，并且3 8元杂环上可以进一步被 一个或多个垸基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代垸氧基、羟基、氨基、氰基、 烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂环垸基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR3R4所取代。优选地，在通式(I)所示的化合物或其盐中，R为其中Rs选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环垸基，其中烷基、环垸基、 芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、 垸氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、垸氨基、氰基、羟 烷基、杂环垸基、杂环烷氧基、羧酸或羧酸酯所取代；Re和R7各自分别选自烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、 氨基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羟垸基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或卤素;W为碳、硫或氧原子，当W为碳时，可以进一步被R6或R7所取代。进一步，本专利技术包括下述(IB)表示的化合物或其药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 16</formula>其中R是Ri选自氢原子、烷基、环垸基、杂环垸基、芳基、杂芳基、-C(0)NR3R4、 -C(0)R3、 -C(0)OR3，其中烷基、环烷基、杂环垸基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选 自垸基、芳基、羟基、氨基、垸氧基、芳氧基或杂环垸基的代基所取代；R2选自氢原子或烷基，其中垸基进一步被一个或多个选自环垸基或芳基的取代 基所取代；R3和R4分别选自氢原子、烷基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环垸基，其中垸 基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环垸基进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、 芳基、杂芳基、烷氧基、环垸氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、氰 基、羟烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；同时R3和R4与N原子一起形成一个3 8元的杂环基，其中5 8元杂环内进 一步含有一个或多个N、 O或S原子，并且3 8元杂环进一步被一个或多个选自 垸基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氰基、垸氧基、芳 氧基、羟烷基、杂环垸基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR3R4的取代基所取代；R5选自氢原子、烷基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷基、环烷基、 芳基、杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、环垸基、芳基、杂芳基、 烷氧基、环垸氧基、芳氧基、杂芳氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由通式（Ⅰ）表示的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、胺酰烷基、酰胺烷基、杂环胺酰烷基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一步被一个或多 个选自烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或卤素的取代基取代；Ｒ↓［１］选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、－ Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［３］或－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［３］，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基或杂环烷基的取代基所取代；Ｒ↓［２］选自氢原子或烷基， 其中烷基进一步被一个或多个选自环烷基或芳基的取代基所取代；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］分别选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、 环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、羟烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；同时Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与Ｎ原子一起形成３～８元的杂环基，其中５～８元杂环内进一步含有一个或多个Ｎ、Ｏ或Ｓ原子 ，并且３～８元杂环进一步被一个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或－ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］的取代基所取代；ｎ是０～４。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓炳初，林志刚，吕贺军，赵富强，李利，杨方龙，付建宏，王林，沈光远，关东亮，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]