微粒造影剂在研究生理参数的诊断成像中的应用制造技术

本发明专利技术涉及有生命的人或非人动物机体成像的方法，方法包括：向所述机体以非肠胃道途径施用含有基质或膜物质和至少一种产生反差物质的微粒物质，所述基质或膜物质对预定生理参数产生响应，由此，响应所述参数值的变化而改变所述反差产生物质的反差效果；在含有所述反差产生物质的所述机体的至少一部分产生图像数据；并生成指示机体所述部分所述参数的值或其变化的信号。本发明专利技术还涉及生理参数成像用的造影介质。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及微粒造影剂在为研究被检测客体的生理参数的诊断成像方法中的应用。在诊断成像方法如X-射线、MRI、超声、光成像和核成像中，人们早已懂得使用造影剂以利于观测特定器官或组织或者确定疾病或病变区域，即产生形态学影像。本专利技术是关于非肠胃道给药的微粒造影剂在定量或定性研究人或非人动物(如，哺乳动物、禽或爬行动物，但是优选哺乳动物)机体的生理参数中的应用。这些参数包括例如pH、体温、压力、氧张力、二氧化碳张力、离子张力/浓度、其它机体代谢产物或酶的含量或浓度，以及细胞表面特性如各种细胞表面受体的存在与否。这些参数可以指明整个机体或者机体某特定局部区域的功能是否正常，例如，一个器官是否发生肿瘤、感染或其它机能障碍。同样地，这些参数可以针对药物或施于机体的其它治疗(如，高热(hyperthermic)治疗)而发生变化。因此，这些参数的定量、半定量或者甚至定性测定可以用于估计是否需要某种特定治疗或者用于监测某特定治疗是否成功。pH和体温是异常或机能障碍的特别重要的指标。有数种体内研究方法，无论成像技术还是非成像技术，均可用于研究生理参数，例如，为了诊断疾病。代表性的非成像技术包括简单的测量血压、分别用以检测心肌电流和脑电流的心电图或脑电图，和在医生诊室或医院进行的其它简单测试。现今，也使用各种成像技术。最常用的方法包括各种基于X-射线的技术、MRI、超声和基于放射性物质(如，闪烁扫描术、PET和SPECT)的诊断方法。其它诊断成像方法包括光成像式、Overhauser MR(OMRI)、基于OMRI的氧成像(OXI)、磁源成像(magnetic source imaging)(MSI)、应用电压体层照相术(APT)和基于微波的成像方法。由X-射线技术获得的影像反映患者体内结构/器官/组织之间的密度差异。现今使用造影剂是为了改善软组织检测中的影像反差。此类造影剂的实例包括气体(相对于组织呈负反差效果)；硫酸钡悬浮液；和碘化剂，包括离子单体剂、非离子单体剂、离子二聚体和非离子二聚体。市售X-射线造影剂的代表性实例是Omnipaque和Visipaque。MRI通常是基于在磁场中射线波(radiowave)与机体组织水质子间相互作用的成像方法。反差参数或信号强度取决于数种因素，包括质子密度、水质子的自旋点阵(T1)和自旋(T)弛豫时间。代表性的市售MRI造影剂包括Omniscan、Magnevist和ProHance。超声是另一有价值的诊断成像模式，因为它不涉及使用电离辐射。在超声检查中，通常使患者暴露于频率为1-10MHz的声波中。这些声波(或超声波)穿透组织或由组织反射回来。发射或反射的声波被“麦克风”探测到并成为超声成像的基础。在孕期检查和避孕监测以及心血管和肝脏疾病诊断中，常常选用超声成像方法。尽管已有获得批准的超声造影剂，但是这些造影剂并未被广泛应用。其主要原因是“第一代造影剂”的效果很差。目前正在开发的超声造影剂是基于包封的气体，因为液-气界面对波的反射极为有效。代表性的超声造影剂是包封在糖基质中、包封在变性白蛋白/或部分变性白蛋白的壳中、包封在聚合物中、包封在表面活性剂(包括磷脂)中的气体。具有高效反差的代表性超声造影剂，由以单层或多层磷脂膜包封的氟化气泡(例如，SF6或全氟烃如全氟丙烷或全氟丁烷)组成。微粒大小通常在直径4微米左右，只有极少数微粒直径大于10微米。此类代表性产品将来的主要适应征是用于心脏成像(心脏灌注检测)和肝脏成像。核医学成像模式，是基于施用放射性同位素后对同位素进行探测，例如，使用γ照相或正电子发射体层摄影术(PET)。最常用的检测是γ照相探测螯合物形式的99-锝，例如，用于骨闪烁扫描的磷酸锝螯合物。光成像法使用能够吸收和/或发射光(一般为近红外线)的造影剂来进行。MSI法可以不使用造影剂而完成；但是，基于磁性物质的造影剂大大地改善此项技术。基于APT的方法也可以不使用造影剂而完成(例如，铊扫描)；然而，基于生理可接受离子或其它物质的造影剂影响传导性而提高APT的诊断效果。关于建立在形态学/解剖学基础上的诊断而言，所有这些不同的模式间彼此互补。然而，仍存在着对各种生理参数测定和量化的极大兴趣。(参见例如磁共振成象杂志(J.Magn.Reson.Imaging)1997,7,82-90对反差增强的MR成像进行生理测量的综述)。在下列科学文献中描述了生理参数的各种测量方法使用近红外线反射光谱测量组织pH(临床监护杂志(J.Clin.Monit.)1996,12,387-95)；使用19F磁共振光谱测定了肿瘤内pH(放射研究(Invest.Radiol.)1996,31,680-9)；6-氟吡哆醛聚合物偶联物已被建议作为磁共振光谱的19F pH指示剂(生物偶联物化学(Bioconjug.Chem).1996,7,536-40)；使用光谱成像显微镜同时测量胰岛素分泌细胞的细胞内pH和Ca2+(美国生理学杂志(Am.J.Physiol.)1996,270,1438-46)；荧光比值成像用于测量实体瘤的间质pH (英国肿瘤杂志(Br.J.Cancer)1996,74,1206-15)；使用19F磁共振光谱的氟化pH探针，对小鼠肿瘤高热治疗后进行了体内pH测定(放射学学报(Acta Radiol.)1996,3,5363-4)；P-NMR用于分析红细胞的细胞内游离锰和pH(L.Soc.Gynecol.Investig.1996,3,66-70)；使用计算机成像技术估测发育期啮齿动物胚胎的细胞内pH(畸形学(Teratology)1995,52,160-8)；对于二羧乙基羧基荧光素作为体内荧光pH指示剂作了评价(光化学和光生物学杂志(J.Photochem.Photobiol.B.)1995,227,302-8)；使用31P磁共振光谱仪研究了血流改变对小鼠肿瘤细胞细胞内、外pH值的影响(英国肿瘤杂志(Br.J.Cancer),1995,72,905-11)；使用数字化荧光成像方法研究了兔角膜组织培养物的细胞内Ca2+、pH和线粒体功能(动物体外细胞生物学(In Vitro Cell Biol.Anim)1995,31,499-507)；双重-发射荧光团用于评价体内pH的荧光光谱(J.Photochem.Photobiol.B.1995,28,19-23)；用核磁共振谱研究了大鼠皮质缺氧期间的乳酸盐流出物和细胞内pH(神经科学通讯(Neurosci.Lett),1994,178,1114)；31p NMR谱用于研究运动后人腓肠肌磷酸能状态(phosphoenergetic state)和细胞内pH (磁共振成像(Magn.Reson.Imaging)1994,.12,1121-6)；多核NMR谱研究了神经瘤和胶质瘤细胞的胞内pH(NMR生物医学(NMR Biomed.)1994,2,157-166),5,6-羧基荧光素被用作体内pH测定的pH敏感探针(光化学和光生物学(Photochem.Photobiol),1994,60,274-9)；荧光化的pH探针用于无创伤性体内pH测定(放射生物学研究(Invest.Radiol.)1994,29,220-2)；荧光素比值成像显微本文档来自技高网...

【技术保护点】
有生命的人或非人动物机体成像的方法，方法包括：向所述机体以非肠胃道途径施用含有基质或膜物质和至少一种反差产生物质的微粒物质，所述基质或膜物质对预定生理参数产生响应，由此，响应所述参数值的变化而改变所述反差产生物质的反差效果；在含有所述反差产生物质的所述机体的至少一部分产生图像数据；并生成指示机体所述部分所述参数的值或其变化的信号。

【技术特征摘要】
GB 1998-4-9 9807840.5;GB 1998-12-31 9828874.91．有生命的人或非人动物机体成像的方法，方法包括向所述机体以非肠胃道途径施用含有基质或膜物质和至少一种反差产生物质的微粒物质，所述基质或膜物质对预定生理参数产生响应，由此，响应所述参数值的变化而改变所述反差产生物质的反差效果；在含有所述反差产生物质的所述机体的至少一部分产生图像数据；并生成指示机体所述部分所述参数的值或其变化的信号。2．权利要求1所述的方法，其中生理参数是pH、温度、压力、二氧化碳张力、酶活性、组织电活动、组织弥散或离子浓度。3．权利要求2所述的方法，其中生理参数是pH、温度或压力。4．权利要求1-3中任一项所述的方法，其中基质或膜物质对预定生理参数的应答是基质或膜通透性改变或者基质或膜物质的化学性或物理性分裂。5．权利要求1-4中任一项所述的方法，其中成像技术是MRI、闪烁扫描术或超声或X-射线成像。6．权利要求5所述的MRI方法，其中反差产生物质是顺磁性和/或超顺磁性化合物和/或氧化铁或钆或镝化合物。7．权利要求5所述的超声成像方法，其中反差产生物质是包封着的气体，所述气体选自空气、氟化烃、六氟化硫和全氟烃。8．权利要求5所述的超声成像方法，其中所述微粒物质包括温度、压力或pH敏感性的乳液或悬浮液。9．权利要求1所述的方法，其中所述微粒物质与感兴趣细胞或受体的靶向配体相结合。10．权利要求1所述的方法，其中膜物质形成囊泡。11．权利要求1所述的方法，其中基质或膜物质选自磷脂和生理可接受的聚合物。12．权利要求10或11所述的方法，其中膜物质形成温度或pH敏感性脂质体。13．权利要求12所述的方法，其中脂质体在正常体温下稳定，但是在温度高于正常体温时则显示出增加的水通透...

【专利技术属性】
技术研发人员：SL福斯海姆，J克拉夫尼斯，A比乔尼德，P罗维德，K格尔曼，R斯科特维特，
申请(专利权)人：阿莫萨姆保健公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]