控制释放组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种包括持续释放层和快速释放层的组合物，持续释放层包含一种水溶性聚合物和一种第一药物活性剂。快速释放层包含一种基质形成剂和一种第二药物活性剂。通常，该组合物使药物活性剂快速且持续（控制）释放至少６小时，优选至少１－３天。也可将该组合物具体制成单位剂量形式，例如阴道嵌入物。本发明专利技术还提供了制备该组合物的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有快速且持续地传送药物活性剂的组合物。本专利技术还涉及制备该组合物的方法。冷冻-干燥，也叫做冻干法，是一种对热敏感性物质进行干燥以增加产品稳定性和贮存期限的公知方法。含有诸如药物、营养剂、诊断剂、肥料和杀虫剂的活性成分的产品通常是通过冷冻干燥含这些活性成分的水溶液或悬浮液而制备成的。一般来说，冷冻干燥包括对一种物质进行冷冻、然后在高真空下使之升华。常规的冷冻干燥法经常导致冻干制剂裂解和熔回。一般裂解是由冰结晶过程中的压力引起的。熔回是当干燥所需的热熔化冷冻物质时出现的，没有达到冷冻干燥法的目的。熔回会导致多层剂型的各层界面渗透。为了避免冷冻干燥过程中的裂解和熔回这两种现象，一般是将少量有限厚度的物质同时干燥、或者在非常低的温度下干燥。但是，非常低温时的升华通常需要相对长的时间。冷冻干燥法通常得到易于分解的产品，当加工该产品时常常发粘且有脆性。已经使用各种冷冻干燥和包装法解决此问题。但是，如果将通常这些方法所制备的片剂转移到其它的包装，仍然易发粘和易脆。常规的冷冻干燥法也无法制备出具有均匀孔隙率的产品。冻干产品的均匀孔隙率对于控制活性剂从冻干剂型中释放是很重要的。在药剂中，可通过快速和持续治疗的剂型通常对于患者的顺应性是极其重要的，尤其是对于不用处方药的患者。具有快速释放层的剂型在靶区域中达到有效的药物浓度的时间较常规持续释放剂型少。预定具有持续释放层的剂型在靶区域中可维持相对长时间的治疗药物浓度。目前，为了得到快速且持续的治疗效果，患者通常不得不用两种或多种不同的剂型进行治疗。因此，可提供快速且持续治疗效果的单一剂型将显著提高患者的顺应性。诸如乳膏、凝胶、栓剂和卵状小体的阴道剂型在本领域是众所周知的。但是这些剂型易于扩散、通常从腔洞无意地排出、使得这些产品使用不方便和麻烦。因此，需要一种可在靶区域提供快速且持续的治疗作用的剂型，尤其是在诸如阴道腔的区域，此处多次给药是不方便且麻烦的。本专利技术提供了一种包括持续释放层和快速释放层的组合物。持续释放层包含一种水溶性聚合物和一种第一药物活性剂。快速释放层包含一种基质形成剂和一种第二药物活性剂。通常，该组合物使药物活性剂快速且持续(控制)释放至少6小时，优选至少1-3天。也可将该组合物具体制成单位剂量形式，例如阴道嵌入物。本专利技术的另一个实施方式是制备上述组合物的方法。该方法包括(a)制备含一种水溶性聚合物和一种第一药物活性剂的第一水溶液；(b)制备含一种基质形成剂和一种第二药物活性剂的第二水溶液；(c)将第一和第二水溶液注入容器中；和(d)使容器中的水溶液冷冻干燥以制备组合物。本专利技术的组合物包括持续释放层和快速释放层。通常，该组合物可使药物活性剂快速且持续(控制)释放至少6小时，优选至少1-3天。该组合物尤其可用作不需要多次给药治疗的阴道疾病的阴道嵌入物。持续释放层包含一种水溶性聚合物和一种第一药物活性剂。适合的水溶性聚合物包括但不限于纤维素、纤维素醚或其衍生物，例如公开在美国专利No.4,615,697中的那些和聚丙烯酸树脂；聚羧化乙烯基聚合物，例如任选与聚链烯基聚醚交联的聚丙烯酸聚合物，例如，聚羧乙烯434，聚羧乙烯934P、聚羧乙烯940和聚羧乙烯941，所有这些可从CincinnatiOH的B.F.Goodrich得到；聚氨基甲酸乙酯；明胶；多糖树胶，例如天然植物渗出物，包括但不限于梧桐胶和茄替胶；种子胶，例如瓜耳树胶、刺槐豆胶和欧车前种子胶；交联藻酸胶质凝胶，例如公开在美国专利No.3,640,741中的那些；和前面任何物质的任意结合。优选的水溶性聚合物包括但不限于，聚氨基甲酸乙酯、明胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚羧乙烯、聚乙烯醇、葡聚糖、壳聚糖、淀粉、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、琼脂、胶原、纤连蛋白、藻酸、果胶、透明质酸、和前面任何物质的任意组合。基质形成剂在分散各层的药物活性剂时形成基质和酸。持续释放层优选包括脂肪酸或脂肪酸的混合物，例如氢化植物油。该脂肪酸会加速层的分解和药物活性剂的释放。优选的脂肪酸在约体温时熔化。两种优选的氢化植物油是从Northfield,IL的Stepan公司获得的WecobeeFSTM和WecobeeMTM。适合的药物活性剂包括但不限于，抗真菌剂、抗细菌剂、营养剂、维生素、矿物质、诊断剂、肥料、杀虫剂、或前面任何物质的任意组合。其它适合的药物活性剂包括但不限于那些具有预防目的者，例如预防妊娠和性传播疾病。优选的药物活性剂包括但不限于甲硝唑；硝酸咪康唑；特康唑；扑尔敏；假非得拉因(pseudophedrine)；右旋甲吗喃；二盐酸氯苯苄嗪；氟哌啶醇；硫酸舒喘灵；茶苯海明；苯并二氮类，例如安定、氯羟安定和其同类；以及前面任何物质的任意组合。更优选的药物活性剂是甲硝唑。药物活性剂可以用本领域已知的涂层剂剂型包覆。优选用这种涂层剂对药物活性剂剂型包覆，该涂层剂可防止药物活性剂在达到所需目标之前被溶剂和其它化学制品以及环境条件所溶解或破坏。这种涂层剂也可掩盖药物活性剂的香味和/或气味。适合的涂层剂包括但不限于，脂肪酸；甘油酯，包括但不限于甘油三酯；以及前面任何物质的任意组合。按总重量100％的持续释放层计，持续释放层通常包括约5-70％重量的水溶性聚合物，优选约10-50％重量，更好的优选是约10-30％重量。按总重量100％的持续释放层计，持续释放层优选包括约达15％重量的脂肪酸，更好的优选是约5-10％重量。脂肪酸与水溶性聚合物的重量比优选约1∶10-3∶5的范围，更好的优选是约2∶5。持续释放层通常包括治疗有效量的药物活性剂。按总重量100％的持续释放层计，该持续释放层优选包含约15-约95％重量的药物活性剂，更好的优选是含约50-约85％重量的药物活性剂。持续释放层可以包括其它辅助剂，例如防腐剂、增香剂、抗氧化剂、表面活性剂、增甜剂、粘度增强剂、着色剂、芳香剂、增塑剂、润滑剂、充填剂、粘合剂、润湿剂、渗透剂、pH调节剂、崩解剂、赋形剂、或者前面所述任何物质的任意组合。由于持续释放层的水摄入不是很明显，一般不需要用防腐剂来增强组合物的稳定性。持续释放层尤其具有韧性和粘膜-粘附性。通常，持续释放层可提供治疗上有效量的第一药物活性剂的持续释放。优选的是，该持续释放层可使第一药物活性剂持续释放至少6小时，更好的优选是至少约1-3天。快速释放层包括一种基质形成剂和一种第二药物活性剂。适合的基质形成剂包括但不限于，动物和植物蛋白衍生物，例如明胶、糊精、大豆、小麦和欧车前种子蛋白；树胶，例如阿拉伯胶、瓜耳胶、琼脂和黄原胶；多糖；藻酸盐；羧甲基纤维素；角叉菜胶、葡聚糖；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸；多肽/蛋白质复合体，例如明胶-阿拉伯胶复合体；多肽/多糖复合体；糖，例如甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖和环糊精；无机盐，例如磷酸钠、氯化钠和硅酸铝；以及具有约2-12个碳原子的氨基酸，例如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天门冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异亮氨酸和L-亮氨酸、L-苯基丙氨酸；和前面所述任何物质的任意组合。优选的氨基酸是甘氨酸。快速释放层优选包括明胶、果胶、大豆纤维蛋白或其混合物、以及含约2-12个碳原子的氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，包括（ａ）包含（ｉ）一种水溶性聚合物和（ｉｉ）一种第一药物活性剂的持续释放层；和（ｂ）包含（ｉ）一种基质形成剂和（ｉｉ）一种第二药物活性剂的快速释放层。

【技术特征摘要】
US 1999-12-23 09/471,8251．一种组合物，包括(a)包含(ⅰ)一种水溶性聚合物和(ⅱ)一种第一药物活性剂的持续释放层；和(b)包含(ⅰ)一种基质形成剂和(ⅱ)一种第二药物活性剂的快速释放层。2．根据权利要求1所述的组合物，其中水溶性聚合物是选自纤维素、纤维素醚、聚羧化乙烯基聚合物、聚氨基甲酸乙酯、明胶、多糖树胶、种子胶、交联藻酸胶质凝胶和前面任何物质的任意结合。3．根据权利要求2所述的组合物，其中聚羧化乙烯基聚合物是选自聚丙烯酸聚合物、与聚链烯基聚醚交联的聚乙烯基聚合物和前面任何物质的任意组合。4．根据权利要求2所述的组合物，其中多糖树胶是选自梧桐胶、茄替胶、和前面任何物质的任意组合。5．根据权利要求2所述的组合物，其中种子胶是选自瓜耳树胶、刺槐豆胶、欧车前种子胶和前面任何物质的任意组合。6．根据权利要求2所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：SY林，LL威尔利，DJ戈尔，GW波塞杰，PK威尔金森，
申请(专利权)人：强生消费者公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]