新的药用制剂制造技术

含有溶于或分散于增溶剂中的活性化合物的非洛地平延缓释放制剂以及制备它们的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及非洛地平的药用延缓释放制剂和制备这样制剂的方法。本专利技术的目的是得到具有良好生物利用度和活性成分延缓释放的固体制剂。在先前文献中已描述几种增加药物吸收的方法。一种方法在DE-A-3024858中描述，其中为从肠道中得到活性化合物的增加的吸收，微溶的取代二氢吡啶尼卡地平以其非晶形使用。另一种方法在EP-A-47899中描述，其中为增加生物利用度，已使用极不溶解的二氢吡啶硝苯地平的非常小的结晶。在“药物增溶技术”，S.H.Yalkowsky编辑，Drugs and the pharmaceutical sciences，第12卷中也描述了这些方法和其它的方法。特别与本专利技术有关的是可使用表面活性剂增溶剂以增加具有非常低的溶解度的药物的生物利用度。其提出吸收性质的改进能够归因于三种方法(1)增加润湿，(2)增加膜的渗透性和(3)增溶。所引用的出版物描述了几个实施例并对涉及药物增溶，特别是为增加具有非常低的溶解度的药物的生物利用度的本领域现状做出很好的综述。已知来自DE-A-3400106的控制释放制剂包含与一种或多种药用活性化合物一起的一种或多种天然的、部分合成的或合成聚合物、一种或多种亲脂性和/或亲水性溶剂或增稠剂。在实施例中，它描述以一定量(重量)(对活性化合物而言比1∶1的量少得多)使用增溶剂。在多种疾病例如心血管、胃肠道和化学治疗领域的医学治疗中，在血中以恒定浓度给予药物是有利的。因此，要求从药用制剂中延缓释放药物。在整个治疗剂量间隔期间，延缓释放制剂传递需要用来维持足够的和均匀作用的量的药物是重要的。这一般意指药物应以恒定的速率在血中给予均匀浓度的药物。这对具有小的治疗指数即有效浓度与毒性浓度之间只有小的差异的药物而言是特别重要的。当以大的局部浓度呈现时，延缓和恒定释放药物对具有引起胃肠道紊乱的潜在风险的局部刺激药物或对具有短的消除半衰期的药物也是重要的。在后一种情况中，用与常规剂型相比较延缓释放的制剂可得到更低频率的给药并可得到因此更好的患者顺应性(参见Hayes R.B.等.Clin.Pharm.Ther.(1977),22，第125-130页)。一般借助口服途径给予延缓释放形式的药物。制剂应优选给予延缓和可重复释放的药物并有助于可重复吸收，而没有毒性或刺激成分并也适宜于高剂量药物。常规通过控制来自剂型中的药物的溶出和/或扩散达到延缓释放。几种材料用于这个目的，例如蜡、脂肪物质、聚合物、天然的、合成的和半合成的树胶。在这些树胶中，由于其不依赖pH性质以及其半合成来源，羟基丙基甲基纤维素(HPMC)构成重要的一类。由Alderman D.A.Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr(1984),5(3)1-9给出口服控制释放剂型的亲水性基质中的纤维素醚类的综述。在US3087790、US4226849、US4357469和US4369172中公开化学处理HPMC以生成要求的结构和这些质量的用途。SE-A-8008646-5描述HPMC与羟基丙基纤维素的结合，用于控制药用活性化合物的释放速率。当使用亲水性基质时，在片剂暴露于胃肠道液体或唾液后，可溶性聚合物在片剂周围形成胶凝状层。药物释放受到水渗透入和药物扩散通过形成的凝胶的速率的限制(Bamba等，Int.J.Pharm.(1979),2,307)。凝胶结构的侵蚀也是药物从系统中释放的重要机制。所使用的聚合物必须迅速水合以保护片剂免于快速溶出(Alderman 1984)。具有非常低的溶解度的药物从肠道进入循环中的吸收速率与溶出速率密切相关。因为低溶出速率通常导致低的生物利用度，因此降低吸收速率是困难的，即增加持续时间而同时不降低生物利用度。US4803081公开具有非常低的溶解度的活性化合物的延缓释放制剂，该制剂含有溶解或分散在半固体或液体非离子增溶剂中的活性化合物并由此所述增溶剂的量(重量)至少等于活性化合物的量(重量)。本专利技术描述本专利技术一个目的是提供非洛地平的制剂，其显示至少24小时期间的延长的和几乎恒定的药物吸收速率并同时维持高的生物利用度。另一个目的是提供易于制备的制剂。本专利技术又一个目的是提供含有低量增溶剂的制剂。本专利技术适宜的增溶剂如下定义。活性化合物优选溶于或分散于该增溶剂中。在所述溶液中，药物包含在由增溶剂形成的胶束结构中。将药物和增溶剂的混合物掺合到给出延长释放的药用制剂中。在第一个实施方案中，本专利技术涉及非洛地平的延缓释放固体制剂，它包含溶于或分散于选自以下的增溶剂中的非洛地平，包括多乙氧基醚、聚氧乙基化乙二醇一醚、聚氧乙基化烷基酚、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯或与PEG的另一种脂肪酸酯、甘油酯、脱水山梨醇酯和甘油蔗糖酯。在另一个实施方案中，本专利技术涉及制备非洛地平的延缓释放固体制剂的方法，因而将活性化合物溶于或分散于选自非洛地平的延缓释放固体制剂的增溶剂中，其特征在于它包含溶于或分散于选自以下的增溶剂中的非洛地平，包括多乙氧基醚、聚氧乙基化乙二醇一醚、聚氧乙基化烷基酚、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯或与PEG的另一种脂肪酸酯、甘油酯、脱水山梨醇酯和甘油蔗糖酯，之后用已知方法将该混合物掺入到适宜的控制释放系统中并形成药用剂量单位。适宜于本专利技术制剂的增溶剂为环境温度下的半固体或液体非离子表面活性剂，例如聚乙二醇的非离子酯和/或醚a)多乙氧基醚-山梨醇和它的单-和二-酐的部分酯与大约摩尔数的环氧乙烷缩合的复合混合物。实例-吐温、Crillets、Capmul衍生物、Liposorbs等。参见第375页(此处和后面的文献为药用赋形剂手册，第2版；编辑A Wade和PJ Woller,Pharmaceutical Press 1994)。b)聚氧乙基化乙二醇一醚(聚氧乙烯烷基醚)，即含有环氧乙烷链的烷基链。实例为C16E7(七氧乙烯乙二醇单十六烷基醚)、Cetomacrogol 1000 BPC,Brij或Atlas系列。参见第367+556页。c)聚氧乙基化烷基酚，如Tritons。d)泊洛沙姆，即PEO-PPO-PEO型的嵌段共聚物，这里PEO=聚环氧乙烷和PPO=含有不同链长度的聚环氧丙烷(也称之为如Pluronics)。参见第352页。e)聚氧乙烯蓖麻油衍生物-与(氢化的)蓖麻油((氢化的)硬脂酸的甘油三酯)反应的环氧乙烷。实例有Chremophors。参见第371页。f)聚氧乙烯硬脂酸酯和与PEG的其它的脂肪酸酯。实例为Solutol和Labrasol。参见第379页。g)特殊物质，例如TPGS(生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯)；glycofurol(参见第213页)。适宜于本专利技术制剂的，不属于非离子酯和/或聚乙二醇醚类的其它的增溶剂为h)甘油酯(单甘油酯)，例如Monoolein(单油酸甘油酯)、Caopmul、Captex、Imwitor、Gelucire、Myverol等。参见第207页。i)脱水山梨醇酯-山梨醇和它的单-和二-酐与油酸的部分酯，例如司盘等。参见第473页。j)甘油蔗糖酯-脂肪酸的蔗糖酯。k)特殊物质-环糊精固体；参见第147页。特别优选的增溶剂于目录a)-g)中-不同类型的Chremophor:Cllremophor EL、本文档来自技高网...

【技术保护点】
非洛地平延缓释放的固体制剂，它包括溶于或分散于选自多乙氧基醚、聚氧乙基化乙二醇一醚、聚氧乙基化烷基酚、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯或与ＰＥＧ的另一种脂肪酸酯、甘油酯、脱水山梨醇酯和甘油蔗糖酯的增溶剂中的非洛地平。

【技术特征摘要】
SE 1999-7-20 9902742-71．非洛地平延缓释放的固体制剂，它包括溶于或分散于选自多乙氧基醚、聚氧乙基化乙二醇一醚、聚氧乙基化烷基酚、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯或与PEG的另一种脂肪酸酯、甘油酯、脱水山梨醇酯和甘油蔗糖酯的增溶剂中的非洛地平。2．权利要求1的制剂，其中所述增溶剂为聚氧乙基化乙二醇一醚。3．权利要求2的制剂，其中所述增溶剂为Cetomacrogol 1000或Brij97。4．权利要求1的制剂，其中所述增溶剂为泊洛沙姆。5．权利要求4的制剂，其中所述增溶剂为Pluronics F127或F68。6．权利要求1的制剂，其中所述增溶剂为聚氧乙烯蓖麻油衍生物并且非洛地平的重量所述增溶剂的重量的比例在1∶0.01至1∶1范围内。7．权利要求6的制剂，其中所述增溶剂为Chremophor。8．权利要求1的制剂，其中所述增溶剂为聚氧乙烯硬脂酸酯或与PEG的另一种脂肪酸酯。9．权利要求8的制剂，其中所述增溶剂为Solutol HS 15或Labrasol。10．权利要求1的制剂，其中所述增溶剂为甘油酯。11．权利要求10的制剂，其中所述增溶剂为Gelucire 44/14、Gelucire50/13、Imwitor742、与中链单甘油酯结合的甘油一油酸酯。12．权利要求1的制剂，其中所述增溶剂为脱水山梨醇酯。13．权利要求12的制剂，其中所述增溶剂为司盘20或司盘80。14．先前权利要求中任何一项的制剂，其中非洛地平的...

【专利技术属性】
技术研发人员：M埃克伦德，JE勒弗罗斯，M松德格伦，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]