制备附聚颗粒的方法技术

一种制备用于附聚的颗粒的方法，所述颗粒具有特定的粒径分布并含有所需的可转化非晶物质。本发明专利技术方法包括多个微粉化步骤，其中在至少两个微粉化步骤中间用一个熟化步骤隔开。在熟化步骤中，可以用刺激物例如湿气使可转化非晶物质至少部分地，在多数情况下，优选全部地结晶。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
从广义上说，本专利技术涉及附聚物的形成，涉及用于形成附聚物的粒状固体载体和/或粘合剂和/或药用活性物质，还涉及形成所述附聚物的方法及如此形成的附聚物。具体地说，本专利技术涉及药物剂型设计领域，尤其是独特的固体载体和/或药用活性物质及用于将药用活性物质施用于患者的附聚剂型的制备方法。专利技术介绍治疗上呼吸道和下呼吸道及肺部疾病和症状的方法已知有数种。这些适应症包括，例如哮喘和鼻炎。这类技术之一包括施用某些药理活性物质或药物，例如即用形式局部施用于呼吸道的糠酸毛他松。糠酸毛他松是一种局部有效的甾类抗炎药。口服吸入治疗是传递这类局部活性药物的方法之一。药物传递的这种形式包括将干粉药物以便捷可得的形式直接口服施用至患处以便立即见效。然而，吸入治疗是一种要求特别高的给药系统，它包括自身的独特设计和操作问题。对于给药的精确性和可重复性的关心是这些问题之一。必须确保每次给药的药物量都相同。况且，与丸剂、胶囊和霜剂不同，口服吸入治疗不仅与其自身的剂型有关，还与药物释放装置及它们之间的相互作用有关。只要考虑非处方的鼻喷雾剂就可以理解这个问题。当人们按压普通喷雾瓶时，很难每次施用的力都相同。只要用力稍有不同，给药量就会不同。即使使用更稳定的泵型喷雾器，给药量也会变化。虽然在施用非处方鼻喷雾剂时，这种差异通常不是问题，然而当对例如哮喘等严重病症施用列性的处方药物时，应使这种差异尽可能地减至最小。过量服用药物或药物服用剂量不足的危险和这种不希望出现的偏差的后果是严重的。当给药剂量与口腔吸入治疗的常用剂量一样小时，该问题就变得更为复杂。为解决这些问题，某些公司例如Schering Corporation开发了用于施用粉末药物的复杂和高度精确的吸入系统，例如记载于PCT国际申请WO 94/14492中的系统，该文献引入本文以供参考。所设计的这种吸入系统用一种特定大小的计量孔来计量精确剂量的粉末药物。所述孔在给药前填满药物，然后该计量孔中的所有内容物经喷嘴释于患者。而后，该计量孔再次被填满以进行下次给药。这些装置是特别设计用来尽可能地消除人为误差和机械产生的给药差异性。虽然这类装置代表了口腔吸入治疗法的明显进步，但在某些情况下仍存在问题。这些问题通常集中于药理活性物质的性质和它们与吸入器之间的相互作用。例如某些药物不是“自由流动的”，它们难以从储库的容器中转移到计量孔进行计量，继而从吸入器中释出。其它药物可能会有静电荷问题或可能表现出无法接受程度的附着力。这类药物即使在粉末形式时也可以是“粘性的”。这些药物可能阻塞吸入器/喷雾器，影响其适当计量所需量药物的能力。这类粉末还可附着在喷雾器的喷嘴上，由此减少实际喷出的药物量。这通常被称为“阻塞”。药物还可能是“蓬松的”，使得将足量药物输送和装载到计量孔中成为困难。更糟的是，同一批材料中，不同药理活性物质的这些和其它物理性质可能不同。这可能使解决问题的努力落空。吸入治疗中通常使用的颗粒的小粒径也可能产生相关问题。吸入治疗常包括10微米级或粒径更小的药物颗粒。这确保了药物足以渗透进入患者肺部及良好的局部覆盖度。为使这类药物分配充分，必须对药物粒径保持严格控制。然而，这种粒径的粉末十分难以操作，尤其是在需要小剂量给药时。这种粉末一般不是自由流动的并且通常较轻、呈灰粉样或蓬松状，给操作、加工和贮存带来问题。此外，难以将这些物质重复和精确地装载到吸入器的剂量孔中。因此，在操作和给药中，不仅药物的性质，而且治疗剂颗粒所需的粒径都会产生严重的问题。一种改进细粉药物给药的方法是加入干性赋形剂，例如粉末状乳糖。然而，当需要特别小剂量的药物时，例如少于约100-500μg的药物，加入普通赋形剂可能不足以克服使用药物细颗粒产生的问题。此外，常用的干性赋形剂的粒径明显大于药物的粒径。不幸的是，这种大颗粒的使用对每次给药的药物量产生明显影响。而且，使用这类赋形剂的预期效果随着给药剂量的降低而减小。因此，颗粒残留在剂量装置中或吸药喷嘴中及其它操作问题都成为严重的问题。或者，可将药品加工成通常自由流动性较好和体积较大的附聚物或小丸。附聚药物的方法之一记载于PCT国际申请WO 95/09616。其中，生产细粉药物，如粒径小于10μm的微粉的附聚物无需使用粘合剂。但是，可使用赋形剂形成附聚物。这些附聚物可通过粉末药物吸入器给药。不加入粘合剂就可形成颗粒的能力对于吸入治疗具有重要意义，这相对于在附聚颗粒形成中使用水或其它传统粘合剂的其它技术具有很大优点。在配制和处理粉末时，纯药物的附聚物具有很大的优点。然而，还发现在约100-500μg或更低剂量的药物，如糠酸毛他松情况下，纯药物的附聚物可能会阻塞喷嘴并且存在给药剂量变化的问题。甚至在设计用以提供给药相对大剂量药理活性物质，如超过500μg的给药系统中，纯药物得到的附聚物仍可能存在完整性问题。这些附聚物相对柔软并且在计量期间可被压碎，由此导致给药剂量的变化。这些物质还相当容易破碎，例如在吸入器从约4英尺高处掉下时就会破碎。这在给药前就形成了更难处理的较小颗粒。事实上，最初是细小药物颗粒的难处理性使附聚化成为必需。如果采用含粘合剂的附聚物，这类附聚物可通过如美国专利US4161516和英国专利1520247中描述的方法制备，所述专利中公开了某些粘合剂材料，包括水，用于制备口服吸入的附聚物的用途。根据其中描述的方法，在附聚前，提高某些“自身附聚的”或吸湿性微粉化药物的水分含量。将微粉中的含水量提高至所需水平后，发生附聚。非吸湿性物质须用例如其中描述的更传统的粘合剂加以粘合。同样，PCT国际申请WO 95/05805公开了一种形成附聚物的方法，其中将微粉化原料的均匀混合物用水蒸汽处理以消除任何可转化的非晶型物质，这些物质在后来可能会不稳定。用水蒸气处理后，使现存的结晶物质附聚。但是，该申请强调如果在附聚后与蒸汽接触，则产物“在吸入器中是无用的”。Sebhatu，Elamin和Ahlneck在“水分吸着对制片性质和喷雾干燥(15％非晶型)乳糖的影响”(Pharmaceutics Research(药物研究)，Vol.11，No.9，1233-1238(1994))中论述了水分对无水乳糖的制片性质的影响。然而，这篇文章没有讨论在作为口服吸入疗法的一部分给药时附聚物的形成，或能产生可接受的“细颗粒部分”(也称之为“可吸入部分”)的附聚物的制备。一种特别重要的附聚物形成方法公开于PCT国际申请WO 98/41193中。其中描述的专利技术包括一种生产附聚物的方法。该方法包括提供至少一种第一物质(通常是一种药理活性物质)的颗粒，和提供至少一种固体粘合剂或固体载体的颗粒的步骤。药物或固体粘合剂这两种颗粒的至少一种包括可转化的非晶型物质。粘合剂和/或药物中的可转化的非晶型物质在与预先选择的包括湿气在内的刺激物接触时应能转化为结晶形式。然后在保持可转化的非晶型物质的同时，使粘合剂或载体的颗粒和药物颗粒附聚。附聚完成后，将附聚物中的可转化非晶型物质与预先选择的刺激物接触并使其转化为结晶形式。可以预料，严格控制附聚物载体或粘合剂的性质对于附聚物的性能和药用活性物质的自由颗粒中可接受的细颗粒部分的释放能力是十分重要的。控制药物颗粒的性质也具有重要意义。需要一种不仅能提供指定粒径，而且所得粒径的分布非常本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种颗粒物质的制备方法，包括下列步骤：将具有第一种粒径分布的颗粒物质以使所述中间颗粒的非晶物质含量增高的方式微粉化至具有第二种粒径分布的中间颗粒，所述第二种粒径分布不同于第一种粒径分布；使中间颗粒熟化以减少其非晶物质含量；将熟化后的中间颗粒再微粉化，形成具有第三种粒径分布的颗粒，所述再微粉化的颗粒的非晶物质含量高于熟化的中间颗粒。

【技术特征摘要】
US 1999-1-28 09/239,4861.一种颗粒物质的制备方法，包括下列步骤将具有第一种粒径分布的颗粒物质以使所述中间颗粒的非晶物质含量增高的方式微粉化至具有第二种粒径分布的中间颗粒，所述第二种粒径分布不同于第一种粒径分布；使中间颗粒熟化以减少其非晶物质含量；将熟化后的中间颗粒再微粉化，形成具有第三种粒径分布的颗粒，所述再微粉化的颗粒的非晶物质含量高于熟化的中间颗粒。2.权利要求1的方法，其中所述再微粉化的颗粒是固体载体，其粒径分布中小于或等于5μm颗粒至少占体积的60％，并含有相应于约1～20焦耳/克结晶热的预定量的可转化非晶物质。3.权利要求1的方法，其中所述再微粉化的颗粒包含固体载体，其粒径分布中小于或等于5μm的颗粒至少占体积的70％，并含有相应于约2～16焦耳/克结晶热的预定量的可转化非晶物质。4.权利要求1的方法，其中所述再微粉化的颗粒包含固体载体，其粒径分布中小于或等于5μm的颗粒至少占体积的80％，并含有相应于约3.8～7焦耳/克结晶热的预定量的可转化非晶物质。5.权利要求1的方法，其中所述颗粒物质含有乳糖。6.权利要求4的方法，其中所述颗粒物质含有乳糖。7.权利要求1的方法，其中所述颗粒物质含有药用活性物质并且所述颗粒物质具有小于或等于5μm的颗粒至少为约80％体积的粒径分布和约1～20焦耳/克的预定量的非晶物质。8.权利要求7的方法，其中药用活性物质包括糠酸毛他松。9.权利要求7的方法，其中药用活性物质包括福莫特罗的盐。10.通过权利要求1的方法制备的颗粒物质。11.通过权利要求2的方法制备的颗粒物质。12.通过权利要求3的方法制备的颗粒物质。13.通过...

【专利技术属性】
技术研发人员：TT杨，SKC于，CG埃克哈特，MB米切尔，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]