基本上不含哺乳动物明胶的快速分散剂型制造技术

本发明专利技术涉及快速分散固体剂型，该剂型优选在６０，更优选在３０，最优选在１０秒内溶于口腔。本发明专利技术的固体剂型的一种新特征基于该组合物基本上不含有或绝对不含有哺乳动物明胶的事实。已发现采用浓度为该固体剂型重量的２０－９０％的某种改性淀粉制得具有机械和化学稳定性并能比迄今所用的基于明胶的快速分散固体剂型携带更高浓度活性成分的剂型。而且，本发明专利技术的固体剂型可以通过冷冻干燥除去含有活性成分、改性淀粉和基质形成试剂的混合物中的溶剂如水而得到。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种以快速分散剂型的形式进行口腔给药的药物组合物。该新剂型基本上不含有哺乳动物明胶，并含有至少一种基质形成试剂和乳糖改性淀粉。
技术介绍
最为常见的药物剂型为片剂。片剂的主要局限包括由于难以吞咽而不易被患者接受和由于片剂没有有效溶解而缺乏活性物质的生物利用性。因此，在医药领域需要快速溶解的剂型。已使用多种方法以克服片剂的缺陷，包括泡腾片剂、可咀嚼片剂、崩解剂和毛细试剂。最近，已采用快速溶解的基于明胶的基质制得用于在口腔中释放活性成分的快速分散剂型。这些剂型是已知的并可以用于传送宽范围的药物。最快的分散剂型采用明胶作为载体或结构形成试剂。通常，明胶用于赋予该剂型充足的强度以防止从包装取出时破裂，但是一旦将其放在口中，该明胶使该剂型立即溶解。在这种制剂中常规应用的明胶B.P规定为由动物的胶原组织如皮肤、腱、韧带和骨部分水解而得到的蛋白质。但是，这种来源于哺乳动物的明胶是乏味的，因此有必要在该快速分散剂型中应用甜味剂和调味品以掩盖活性成分的口味。在这种快速分散剂型产物中使用常规的来源于哺乳动物的明胶时，有必要加热该明胶溶液以影响溶液。该加热步骤增加了处理时间并带来加热成本，由此增加了这种处理的总成本。常规的处理要求持续时间达48小时。已发现经过这段时间会增大明胶基混合物的粘度，导致处理的困难。而且，使用哺乳动物明胶产生容易吸收水的剂型并由此导致在正常的储存期间发生该剂型的皱缩。另一种已知的与明胶基的快速溶解剂型有关的问题在于缺乏均匀性并且在处理持续期间某些混合物结合作为悬浮颗粒的活性物质而发生液体混合物的沉积。采用来源于哺乳动物的明胶造成活性成分的沉积的原因在于哺乳动物明胶的低粘度。本专利技术的一个优点是本文所公开的改性淀粉基本上克服了与哺乳动物明胶有关的均匀性和沉积的问题。在快速溶解剂型的制备中采用改性淀粉的另一优点在于发现改性淀粉剂型具有较高药物装载量。其有益之处在于对于给定剂量的活性成分，改性淀粉剂型基本上可以比常规的明胶剂型小。已尝试用其它物质代替快速分散剂型中的明胶，但是它们可能形成强健产物(降低了崩解和破碎的性能)，因而它们在口中一般缓慢地分散或形成树胶块。现已发现可以用改性淀粉代替来源于哺乳动物的明胶来制备快速分散剂型。因此本专利技术提供了一种快速分散剂型形式的用于口服的药物组合物，设计这种剂型用于在口腔中快速释放活性成分，该剂型的特征在于这种基本上不含有明胶的组合物包括改性淀粉和至少一种基质形成试剂。本专利技术提供了从快速分散剂型(FDDF)中减少或优选除去明胶的可能性。改性的淀粉可以用作FDDF的基本结构形成试剂以形成物理性强健产物但同时保持了期望的该产物的快速分散特征。通过适宜选择改性淀粉有可能得到具体的期望性能冷水可溶性、溶液的粘度不随时间而变化和改进的该剂型稳定性和物理强度。采用改性淀粉使原先用于改善该剂型口味的甜味剂/矫味剂的浓度降低或消除。采用来源于植物的物质与采用来源于动物的物质还具有免除与BSE等试剂接触的优点。可以认为淀粉是葡萄糖的缩合聚合物。这些葡萄糖组分以葡糖酐单元(AGU)的形式存在。如果用酸或某种酶处理淀粉，则它会通过甙键水解成它的组分葡萄糖单元而完全降解。大部分的淀粉由两种类型的葡萄糖聚合物组成，每一种具有广泛的分子大小(i)称为直链淀粉的直链分子，它可以含有高达6,000个被1-4个键连接的葡萄糖单元；和(ii)称为支链淀粉的高度支化聚合物，它由被μ-1，6-键连接的短链(10-60个葡萄糖单元)组成。该淀粉分子的葡萄糖单元在碳-6上具有伯羟基而在碳-2和碳-3上具有仲羟基。淀粉分子具有多个羟基，它们赋予该淀粉亲水性能并导致在用水加热时淀粉的分散能力。但是，这些羟基还趋于相互吸引，在相邻的淀粉分子之间形成氢键并防止在冷水中溶解。可以通过物理、化学或酶处理法或赋予其新的性质或改变它们的性质。这些改性淀粉的性质包括与固体粘性的关系、胶凝和烹饪特征、对由酸、热和/或机械剪切力引起的粘度损失的耐受性、离子特征和亲水特征。一定范围的改性淀粉是可以商购得到的，并可用在本专利技术中，它包括预凝胶化的淀粉，它是通过转筒干燥或挤出而制得；低粘度淀粉，它是通过调节甙键的水解而制得；糊精，它是通过在存在少量酸的情况下旋转干燥淀粉而制得；酸改性淀粉，它是通过在稀酸中悬浮至达到所需的粘度而制得；氧化淀粉，氧化剂导致引入羰基或羧基，其中发生的解聚造成退化和胶凝能力的减小；酶改性淀粉，它是通过调节酶降解至获得所需的物理化学属性而制得；交联淀粉，二或多官能反应剂与羟基反应以形成交联，特定的反应剂包括氯氧化磷、三偏鳞酸钠和环氧氯丙烷；和稳定化的淀粉，淀粉在存在碱催化的情况下与醚化或酯化反应剂反应以得到宽范围的产物。
技术介绍
美国专利号5,120,549公开了了一种通过以下方法制得的快速分散剂型首先将分散于第一溶剂中的基质形成体系凝固，然后让该凝固的基质与第二溶剂接触，该第二溶剂在低于第一溶剂的凝固点的温度处基本上与第一溶剂混溶，该基质形成成分和活性成分基本上不溶于第二溶剂，借此基本上除去第一溶剂而形成快速分散剂型。美国专利号5,079,018公开了一种包括水溶性、可水化的明胶或泡沫形成物质的多孔骨架结构的快速分散剂型，该骨架已经进行过如下处理用水水化、在水化状态下用硬化试剂硬化并在大约0℃或0℃以下的温度用液体有机溶剂脱氢以留下空间代替水化液体。国际申请公布号WO 93/12769(PCT/JP93/01631)描述了通过采用琼脂、含有基质形成成分和活性成分的含水体系胶凝，然后通过加压空气或真空干燥除去水而形成的低密度快速分散剂型。美国专利号5,298,261公开了包括已在该基质的分解温度以上进行过真空干燥的部分分解的基质网状物的快速分散剂型。但是，该基质优选至少在该基质的平衡凝固点以下部分干燥。国际申请公布号WO 91/04757(PCT/US90/05206)公开了快速分散剂型，它含有设计用于与唾液接触时冒泡的泡腾崩解剂以使该剂型快速崩解和使活性成分快速分散在口腔中。美国专利号5,595,761公开了具体的用于制备快速溶解片剂的载体基质，它包括在溶液中具有净电荷的第一多肽组分如未水解的明胶；在溶液中具有与第一多肽组分相同符号净电荷的第二多肽组分如水解的明胶；和膨胀剂，其中第一多肽组分和第二多肽组分共同包括约2％-20wt％的特定载体基质，而该膨胀剂包括约60％-96wt％的特定载体基质；和其中第二多肽组分在水溶液中具有比第一多肽组分更大的溶解度且质量(第一多肽组分对第二多肽组分的质量比)约为2∶1-1∶14；和其中当往含水环境中引入载体基质时，该载体基质在小于约20秒之内崩解。EP-B-0690747描述了含有形成基质的赋形剂和至少一种均匀分布在该基质物质中的活性成分的颗粒，该颗粒是由包括以下步骤的方法制得的从至少一种活性成分、生理学上可接受的亲水赋形剂和水中制备室温(15-20℃)下测得粘度小于1Pa.s的均匀的糊状混合物；挤出所得的均匀混合物并切断挤出物得到潮湿的颗粒；在0℃以下的温度通过惰性气流将所得的颗粒在重力作用下下落时冷冻；通过冷冻干燥将该颗粒干燥。澳大利亚专利号666666公开了具有被包衣的微晶体或可选择的被包衣的微粒形式的活性物质的赋形剂混合物的多微粒片剂。这种片剂在口本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种设计用于在口腔内快速释放活性成分的快速分散固体剂型，其特征在于该剂型基本上不含有哺乳动物明胶而包含： ａ）至少一种活性成分； ｂ）至少一种浓度为２０－９０重量％的改性淀粉；和 ｃ）至少一种基质形成试剂； 其中，该固体剂型可以通过从含有该活性成分、该改性淀粉和该基质形成试剂的混合物中除去溶剂而得到。

【技术特征摘要】
GB 1999-1-27 9901819.41.一种设计用于在口腔内快速释放活性成分的快速分散固体剂型，其特征在于该剂型基本上不含有哺乳动物明胶而包含a)至少一种活性成分；b)至少一种浓度为20-90重量％的改性淀粉；和c)至少一种基质形成试剂；其中，该固体剂型可以通过从含有该活性成分、该改性淀粉和该基质形成试剂的混合物中除去溶剂而得到。2.根据权利要求1的快速分散固体剂型，其中，该改性淀粉选自羟基已被酯化的淀粉、羟丙基二淀粉磷酸酯、酶改性的淀粉、预凝胶化二淀粉磷酸酯、羟基乙基淀粉、预凝胶化的乙酰化二淀粉磷酸酯和预凝胶化的精制淀粉的改性淀粉。...

【专利技术属性】
技术研发人员：LP格罗瑟，OJ默里，R格林，P卡尼，
申请(专利权)人：RP斯克尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]