新的制剂制造技术

一种口服制剂，包含一种用半透膜包衣的核心材料，其中核心材料包含一种选自奥美拉唑及其碱盐、Ｓ－奥美拉唑及其碱盐的活性组份以及与活性组份一起混合的一种或多种碱添加剂、一种或多种膨胀剂和选择性使用的药学上可接受的赋形剂。该口服制剂是非肠衣制剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含奥美拉唑及其碱盐、S-奥美拉唑及其碱盐作为活性组份的新的口服药物制剂。该口服制剂包含一种由活性组份、一种或多种碱添加剂和一种或多种膨胀剂组成的核心材料，其中核心材料用一种半透膜包衣而没有肠衣。本专利技术还涉及这种口服制剂的生产方法及其在医药中的用途。奥美拉唑可用于抑制包括人在内的哺乳动物的胃酸分泌，通过在胃酸分泌途径的最后一步中控制胃酸分泌来减少基本的受激胃酸分泌而不论刺激有多大。更一般地，奥美拉唑可用于预防和治疗哺乳动物和人中与胃酸有关的疾病，包括例如反流性食道炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和Zollinger-Ellison综合症。而且，奥美拉唑还可用于治疗其它需要抑制胃酸的胃肠道疾病，例如用于治疗NSAID治疗的病人、患有非溃疡性消化不良的病人以及患有综合性胃-食道反流症(GORD)的病人。奥美拉唑还用于处于深度护理情况下的病人、患有急性上消化道出血的病人、用于术前和术后预防胃酸吸入并且预防和治疗应激性溃疡。另外，奥美拉唑还可用于治疗牛皮癣和幽门螺旋杆菌感染以及与它们有关的疾病，在治疗中基本上是通过控制胃酸分泌来进行治疗的。然而，奥美拉唑在酸性和中性介质中易于降解或转化，奥美拉唑的稳定性还受潮湿、热、有机溶剂的影响，在一定程度上受光的影响。就奥美拉唑的稳定性而言，已知口服的固体制剂必须避免与酸性的胃液接触，必须把奥美拉唑完整地输送到pH接近中性的胃肠道部位，在那里胃酸被迅速地吸收。使用一种肠衣层可以最好地达到使奥美拉唑的口服药剂避免与酸性的胃液接触的目的。例如，US4,786,505描述了这样的肠衣制剂，这些制剂具有一个包含药物的碱盐的核心或一个包含药物和一种碱反应物的核心，该核心用一种水溶性的或能在水中迅速崩解的分隔层和一种肠衣层包衣。这些已经公开的属于不同公司的专利申请描述了包含奥美拉唑或其它质子泵抑制剂化合物的肠衣制剂。WO96/01623描述了奥美拉唑的口服片剂，其中把带有肠衣层的丸剂压缩成多个单剂量口服片剂。必要的是，在这些片剂中，肠衣层能承受压缩力。现有技术中描述了能使服用的延迟释放的各种制剂技术和制药技术。这样的制剂例如基于渗透差、缓慢侵蚀/溶解层、通过膜扩散、时间控制的爆炸体系或其组合。下面举出一些这样的机理。例如，US4871549描述了一种时间控制的爆炸体系。Conte等人(Drug Development andIndustrial Pharmacy，1989，vol.15，pp.2583-96)描述了一种能提供双脉冲体系适用于布洛芬的三层片剂。US5567441描述了硫氮卓酮的药剂，包含一种缓慢释放的药丸组份和另一种延迟脉冲释放的膜包衣的药丸组份的混合物。WO97/02020描述了一种由泛拉唑与抗菌物质组成的药剂，其中一部分泛拉唑药剂以连续持续缓慢释放的剂型存在。US5178867描述了一种含有将药剂与外界连接的出口或孔的药剂。本专利技术的药剂包含一个用半透膜包衣的核心材料。核心材料包含一种选自奥美拉唑或其碱盐、S-奥美拉唑或其碱盐的活性组份以及一种或多种碱添加剂、一种或多种膨胀剂。半透膜能在预定的时间之后断裂或改变其通透性。将一种或多种膨胀剂置于核心材料中使半透膜在合适的时间后发生断裂或增大半透膜的通透性。也可以在核心材料中添加药学上可接受的赋形剂例如渗透剂。出人意料地，不使用肠衣来制备本专利技术的制剂，迄今为止使用肠衣制备含有奥美拉唑或其它质子泵抑制剂化合物的药剂几乎是一个公理。本专利技术还提供了避免使用在肠衣层条件下用以把奥美拉唑与肠衣聚合物分开的必需的分离层。由于奥美拉唑会发生脱色和降解，优选奥美拉唑不应与肠衣接触。因此，本专利技术提供一种比现有技术更为简化的方法，现有技术的生产方法要求在核心材料上双层包衣，例如参见EP247983。根据本专利技术的另一个方面，剂型可以优选是多个单剂量药丸体系的形式。可以把制成的用半透膜包衣的不含有肠衣的小药丸形式的核心材料填充到胶囊中或压缩成多个单剂量片剂。核心材料包含有足够碱性的足量的碱化剂。核心材料还包含与水分接触时就开始膨胀的膨胀剂。当包衣的药丸通过胃时，将有少量的胃液通过半透膜而被吸收进来。核心材料中的碱化剂将会中和被吸收的酸性胃液并保护活性组份免受降解。同时，膨胀剂将会暴露于渗透液或水分，因而开始扩张。在预定的时间间隔之后，这种扩张会使外面的半透膜因压力的攀升而断裂或者使半透膜膨胀而增大膜的通透性。确定时间间隔使得药丸能很快通过胃而到达小肠。然后全部剂量的活性组份开始释放到小肠中，在小肠中发生吸收。附图的详细描述附图说明图1-4说明了本专利技术的药剂的结构机理。本专利技术的药剂包含一个含有半透膜的核心材料层，核心材料可以按照至少4种如图所示的不同机制制备。附图不用于说明药剂或其不同组件的大小或相对大小。本专利技术的详细描述本专利技术提供一种用半透膜包衣的药丸型或小片剂型的核心材料。核心材料的组合物保护活性组份免受胃液的影响，在药丸通过胃时胃液透过半透膜。这种药丸制剂一般在2-4小时内从胃中排空。当药丸离开胃时，包裹单个药丸的半透膜断裂并且/或者开始把活性组份释放到小肠中。可以把用半透膜包衣的药丸填充到用凝胶或羟丙基甲基纤维素(HPMC)制成的胶囊中、填充到糖锭中或者与片状赋形剂混合并且压缩成快速崩解的片剂或起泡的片剂中。核心材料通过常规技术或者用离心造粒机/旋转造粒机给活性组份包上酵母种子层，可以用酵母种子例如糖球如Non-pareilsTM来生产核心材料。另外，核心材料基于均匀的活性剂和赋形剂分布，例如通过挤出和团成球状或者通过压缩来制备。本领域中已知的其它常规技术也适用于制备核心材料。核心材料以药丸、球形或小片剂形式存在。配制的核心材料的尺寸大约为0.1-4mm，优选核心材料的直径为0.2-2.5mm。核心材料包含活性组份、碱化剂、膨胀剂和选择性使用的黏合剂、渗透剂和药学上可接受的其它赋形剂。活性组份选自奥美拉唑或其碱盐、S-奥美拉唑或其碱盐。合适的碱盐例如是Mg2+、Ca2+、Na+、K+盐，优选高度结晶形的Mg2+盐。在WO95/01977中描述了结晶度大于70％(通过X-射线粉末衍射测定)的优选的奥美拉唑的镁盐，在此以参考文献引入。在包上种子层之前，可以把活性组份与其它组份混合以得到优选的处理和加工性能，以及使最终的混合物中活性组份达到合适的浓度。其它组份可以是黏合剂、表面活性剂或药学上可接受的其它组份或其混合物。黏合剂例如是纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠以及其它物质例如聚乙烯基吡咯烷酮、凝胶、糖、淀粉或具有粘合性能的其它药学上可接受的物质。合适的表面活性剂可以在药学上可接受的非离子性表面活性剂例如多乙氧基醚-80或者在离子性表面活性剂例如月桂基硫酸钠中找到。在核心材料中把碱化剂与活性组份和/或膨胀剂掺混在一起，优选把碱化剂与活性组份掺混在一起。在核心材料中，碱化剂大约占5-35％w/w，优选占10-35％w/w，最优选占15-35％w/w，基于不包含选择性使用的种子的核心材料的重量进行计算。碱化剂化合物选自磷酸氢二钠、磷酸三钠、精氨酸或滑石等，条件是在2％w/w水溶液/悬浮液中用测定pH的电极测定时pH不小于8.5。至少在核心材料中加入一种碱化剂，但是也可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服制剂，包含一种用半透膜包衣的核心材料，其中核心材料包含一种选自奥美拉唑或其碱盐、Ｓ－奥美拉唑或其碱盐的活性组份以及与活性组份混合的一种或多种碱添加剂、一种或多种膨胀剂和选择性使用的药学上可接受的赋形剂，并且该口服制剂是非肠衣制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PJ伦贝里，B舍布洛姆，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]