作为PPAR受体配体的三芳基酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为ＰＰＡＲ配体受体结合剂的三芳基酸衍生物及其药物组合物。本发明专利技术的ＰＰＡＲ配体受体结合剂可用作ＰＰＡＲ受体的激动剂或拮抗剂。式（Ｉ）中，（ａ）、（ｂ）和（ｃ）独立地是芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基或稠合杂芳基杂环基；Ａ是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ＃－［２］－、－ＮＲ＃－［１３］－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ＃－［１４］）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃－［１５］）－、－Ｎ（Ｒ＃－［１４］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃－［１５］）－、－Ｃ（Ｒ＃－［１４］）＝Ｎ－、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、化学键、（ｇ）或（ｈ）；Ｂ是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ＃－［２］－、－ＮＲ＃－［１７］－、化学键、亚乙炔基、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ＃－［１８］）Ｃ（Ｏ）－或－Ｃ（Ｏ）ＮＲ＃－［１８］－；Ｄ是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ＃－［１９］－、化学键、亚乙炔基、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ＃－［２０］）Ｃ（Ｏ）－或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃－［２０］）－；Ｅ是化学键或亚乙炔基；Ｚ是Ｒ＃－［２１］Ｏ＃－［２］Ｃ－、Ｒ＃－［２１］ＯＣ－、环酰亚胺、－ＣＮ、Ｒ＃－［２１］Ｏ＃－［２］ＳＨＮＣＯ－、Ｒ＃－［２１］Ｏ＃－［２］ＳＨＮ－、（Ｒ＃－［２１］）＃－［２］ＮＣＯ－、Ｒ＃－［２１］Ｏ－２，４－噻唑烷二酮基或四唑基。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

过氧化物酶体增殖子活化受体(PPAR)可以分为三种亚型，即PPARα、PPARβ和PPARγ。它们是被不同的基因编码的(Motojima，《细胞结构与功能》(Cell Structure and Function)，18267-277，1993)。而且，PPARγ还存在2种同I型PPARγ1和γ2。这2种蛋白质的区别在于它们的NH2-末端-30个氨基酸，它们是启动子的交替使用和mRNA的差异剪接的结果(Vidal-Puig，Jimenez，Linan，Lowell，Hamann，Hu，Spiegelman，Flier，Moller，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)，972553-2561，1996)。由PPAR调制的生物学过程是由受体或受体的组合调制的，它们对本文所述的PPAR受体配体有应答。这些过程例如包括血浆脂质转运与脂肪酸分解代谢、胰岛素敏感性与血糖水平的调节，它们涉及低血糖/胰岛素分泌过多(例如由于胰岛素自身抗体、胰岛素受体或对胰腺β细胞起刺激作用的自身抗体，由异常胰腺β细胞功能、胰岛素分泌性肿瘤和/或自体免疫性低血糖引起)，还包括引起动脉粥样硬化斑形成的巨噬细胞分化、炎性反应、致癌作用、增生或脂肪细胞分化。肥胖是脂肪组织的过度蓄积。最近在这个领域的工作指出，PPARγ在脂肪细胞基因表达和分化中扮演重要角色。过量的脂肪组织与一系列医学状态有关，例如非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、高血压、冠状动脉疾病、高脂血症和某些恶性肿瘤。通过肿瘤坏死因子α(TNFα)和其他分子的产生，脂肪细胞也可以影响葡萄糖的内环境稳定。非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或II型糖尿病是糖尿病的常见形式，90-95％的高血糖患者患有这种形式的糖尿病。NIDDM中，似乎存在胰腺β-细胞数量减少、胰岛素分泌明显缺陷或组织对胰岛素的敏感性降低。这种形式糖尿病的症状包括疲劳、尿频、渴感、视力模糊、频繁感染与伤口愈合缓慢、糖尿病性神经损伤和肾疾病。对胰岛素代谢作用的抗性是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的关键特征之一。胰岛素抗性是以胰岛素敏感性靶器官、例如脂肪细胞和骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用减弱和肝糖输出抑制作用减弱为特征的。功能性胰岛素缺乏和胰岛素不能抑制肝糖输出导致禁食性高血糖。胰腺β-细胞通过增加胰岛素分泌水平来补偿胰岛素抗性。不过，β-细胞不能维持高水平的胰岛素输出，最后，葡萄糖诱发胰岛素分泌下降，引起葡萄糖内环境稳定的衰退和随后发展为明显的糖尿病。高胰岛素血也与胰岛素抗性、高甘油三酯血和低密度脂蛋白的血浆浓度增加有关。胰岛素抗性和高胰岛素血与这些代谢机能紊乱之间的联系被称为“X综合征”，一直与高血压和冠状动脉疾病的危险增加有密切关系。本领域已知甲福明用于人糖尿病的治疗(美国专利No.3,174,901)。甲福明主要起到减少肝糖产生的作用。已知曲格列酮_主要起到增强骨骼肌响应胰岛素和吸收葡萄糖的能力的作用。已知包含甲福明和曲格列酮的联合疗法能够用于与糖尿病有关的异常的治疗(DDT 379-88，1998)。已经发现，PPARγ活化剂、特别是曲格列酮_，可将脂肉瘤中的癌性组织转化为正常细胞，脂肉瘤是一种脂肪肿瘤(PNAS 963951-3956，1999)。此外，有人提出，PPARγ活化剂可以用于乳腺癌和结肠癌的治疗(PNAS 958806-8811，1998，《天然医学》(Nature Medicine)41046-1052，1998)。而且，PPARγ活化剂、例如曲格列酮_，已经参与多囊性卵巢综合征(PCO)的治疗。这是一种妇女中的综合征，以慢性排卵停止和雄激素过多为特征。患有该综合征的妇女常常具有胰岛素抗性，并且发展为非胰岛素依赖型糖尿病的危险增加(Dunaif，Scott，Finegood，Quintana，Whitcomb，《临床内分泌与代谢杂志》(J.Clin.Endocrino1.Metab.)，813299，1996)。此外，最近已经发现PPARγ活化剂在颗粒细胞培养物中增加孕酮的产生和抑制类固醇生成，因此可用于更年期的治疗(美国专利No.5,814,647 Urban等，1998年9月29日；B.Lohrke等《内分泌学杂志》(Journal of Edocrinology)，159，429-39，1998)。更年期被定义为发生在女性生殖期终止时的内分泌、躯体和心理上的改变。过氧化物酶体是通过代谢各种底物、例如过氧化氢而在控制细胞的氧化还原电位和氧化性应激反应中扮演角色的细胞器。有大量机能紊乱与氧化性应激反应有关。例如对组织损伤的炎性反应、肺气肿的发病、与局部缺血有关的器官损伤(休克)、阿霉素诱发的心损伤、药物诱发的肝毒性、动脉粥样硬化和氧过多性肺损伤，它们各自与反应性氧元素的产生和细胞的还原能力改变有关。因此，所要面对的是除了别的之外，PPARα活化剂调节细胞的氧化还原电位和氧化性应激反应，将对这些机能紊乱的治疗有效(Poynter等《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)273，32833-41，1998)。已经发现，PPARα激动剂抑制NFκB-介导的转录，由此调制各种炎性反应，例如诱导性一氧化氮合成酶(NOS)和环加氧酶-2(COX-2)酶途径(Pineda-Torra等，1999，Curr.Opinion in Lipidology，10，151-9)，从而能够用于多种炎性疾病和其他病变的治疗性干预(Colville-Nash，等《免疫学杂志》(Journal of Immunology)，161，978-84，1998；Staels等《自然》(Nature)，393，790-3，1998)。过氧化物酶体增殖子活化PPAR，后者继而充当转录因子，导致分化、细胞生长和过氧化物酶体的增殖。PPAR活化剂也被认为在增生和致癌作用中以及在改变动物细胞、例如啮齿动物细胞的酶能力中扮演角色，但是这些PPAR活化剂似乎对人细胞具有最小的消极作用(Green，《生化药物学》(Biochem.Pharm.)43(3)393，1992)。PPAR的活化导致γ-谷氨酰转肽酶和过氧化氢酶的迅速增加。PPARα被大量中链与长链脂肪酸活化，参与刺激诸如肝、心、骨骼肌和棕色脂肪组织等组织中脂肪酸的β-氧化作用(Isseman和Green，出处同上；Beck等，Proc.R.Soc.Lond.24783-87，1992；Gottlicher等《美国国家科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)894653-4657，1992)。药理学上的PPARα活化剂、例如非诺贝特、氯贝特、genfibrozil和苯扎贝特，也参与血浆甘油三酯的实质性减少以及LDL胆固醇的适度减少，它们特别用于高甘油三酯血症、高脂血症和肥胖的治疗。已知PPARα也参与炎性机能紊乱(Schoonjans，K.，Current Opionion in Lipidology，8，159-66，1997)。已经从人骨肉瘤细胞cDNA文库中克隆了人核受体PPARδ，详细描述在A.Schmidt等《分子内分泌学》(Molecular Endocrinology)，61634-1641(1992)，其内容结合本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： ＊＊＊、＊＊＊和＊＊＊独立地是芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基或稠合杂芳基杂环基； Ａ是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＮＲ↓［１３］－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ↓［１４］）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［１５］）－、－Ｎ（Ｒ↓［１４］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［１５］）－、－Ｃ（Ｒ↓［１４］）＝Ｎ－、化学键、 －Ｏ－（－＊－）－↓［ｇ］－Ｏ－，－Ｓ－（－＊－）－↓［ｇ］－Ｏ－，－＊－（－＊－）－↓［ｈ］－Ｏ－， －＊－＊－（－＊－）－↓［ｈ］－Ｏ－，或－＊－＊－（－＊－）－↓［ｈ］－Ｏ－； Ｂ是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＮＲ↓［１７］－、化学键、亚乙炔基、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ↓［１８］）Ｃ（Ｏ）－或－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１８］－； Ｄ是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ↓［１９］－、化学键、亚乙炔基、－Ｎ（Ｒ↓［２０］）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［２０］）－； Ｅ是化学键或亚乙基； ａ是０－４； ｂ是０－４； ｃ是０－４； ｄ是０－５； ｅ是０－４； ｆ是０－６； ｇ是１－４； ｈ是１－４； Ｒ↓［１］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１１］独立地是氢、卤素、烷基、羧基、烷氧羰基或芳烷基； Ｒ↓［２］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１２］独立地是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｘ； ｑ是０－３； Ｘ是氢、卤素、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、羧基、烷氧羰基、四唑基、酰基、酰基ＨＮＳＯ↓［２］－、－ＳＲ↓［２３］、Ｙ↑［１］Ｙ↑［２］Ｎ－或Ｙ↑［３］Ｙ↑［４］ＮＣＯ－； Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］之一是氢或烷基，Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］的另一个是酰基或芳酰基；和 Ｙ↑［３］和Ｙ↑［４］独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基； Ｚ是Ｒ↓［２１］Ｏ↓［２］Ｃ－、Ｒ↓［２１］ＯＣ－、环酰亚胺、－ＣＮ、Ｒ↓［２１］Ｏ↓［２］ＳＨＮＣＯ－、Ｒ↓［２１］Ｏ↓［２］ＳＨＮ－、（Ｒ↓［２１］）↓［２］ＮＣＯ－、Ｒ↓［２１］Ｏ－２，４－噻唑烷二酮基...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z杰罗西，GM麦克基汉，MF凯雷，RF拉伯丁尼勒，张笠陶，TJ考尔菲尔德，A明尼希，M波伯克，R莫里斯，RD格罗尼伯格，DG麦克加瑞，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]