聚合物输送剂和输送剂化合物制造技术

提供了聚合物输送剂、输送剂化合物和用于输送活性剂的包括它们的组合物。也提供了给药和制备的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的领域本专利技术涉及到输送活性剂，并且特别地生物或化学活性剂的组合物。该组合物包括促进向目标输送活性剂的聚合物输送剂或输送剂化合物。这些聚合物输送剂和输送剂化合物也适合与对动物给药的活性试剂形成非共价的混合物。也公开了这些组合物的制备和给药方法。在向动物输送药物和治疗试剂时，阻挡层由身体所施加。物理阻挡层例如皮肤和不同的器官膜对于某些活性试剂是相对不可渗透的，但是在到达目标以前必须是可逆的，如同循环系统一样。化学障碍包括，但不限定于肠胃(GI)系统和降解酶的pH变化。如果没有生物、化学和物理障碍，许多生物或化学活性剂的口腔输送将是向动物给药的选择途径。在对于口腔给药非特别适合的多种活性剂当中，是生物或化学活性肽，例如降钙素和胰岛素；多糖化物，并且特别地粘多糖化物，包括但不限定于肝素；类肝素；抗生素；和其他有机物质。这些试剂可变得无效或在GI系统中通过酸水解、酶等等被破坏，或简单地不被吸收。许多输送剂是相当疏水的，而许多活性剂是亲水的。在设计商业上可接受的在体内显示生物活性的剂量配方中，输送剂和活性剂的不同水溶性会成为问题。因此，改变输送剂的溶解性的能力能够使人们调节输送剂以满足负载的需要，以优化它的生物获得性。在肠胃道范围内的pH典型地处于从大约1到大约8之间，而许多输送剂只在2-2.5pH单位范围内保持溶解。在口腔输送过程中，由于局部的酸度，在胃中大量的这种输送剂会析出。接着，在肠胃道更延伸的部位，沉淀的输送剂不能作为活性试剂输送到目标。提高输送剂的pH溶解性的区域使得在更低的输送剂浓度下达到更有效的输送。输送剂一般趋向于自聚集成胶束状结构。自缠结或与活性剂缠结之间的竞争典型地造成至少一部分输送剂不能用于有效输送活性剂。因此，活性剂给药的相应部分不能有效地输送到目标。抑制输送剂的自聚集可以增加用于输送活性剂的输送剂的可获得性。最近，用于口腔给药的活性剂的多种输送剂已被开发出。这些输送剂包括蛋白质状物、改性植物蛋白质、酰化或磺化氨基酸、酰化或磺化氨基酸酮和酰化或磺化氨基酸醛。见美国专利号5,401,516；5,443,841；5,451,410；5,541,155；5,629,020；5,643,957；5,693,338；5,709,861；5,714,167；5,766,633；5,773,647；5,792,451；5,820,881；5,863,944；5,866,536；和RE 35,862。这些输送剂在肠胃道内促进系统吸收活性剂。输送剂和活性剂之间的相互作用，以及输送剂和细胞膜之间的相互作用对于吸收可能是很重要的。见美国专利号5,714,167。需要其溶解度可按特定需求被改进的输送剂，因此改变了可用于输送活性剂的可溶性的输送剂的浓度。因此，需要另外和改进的输送剂。本专利技术的总结本专利技术提供了聚合物输送剂，它们可用于输送活性剂。聚合物输送剂包括一种聚合物，它通过选自由-NHC(O)NH-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-OOC-，-COO-，-NHC(O)O-，-OC(O)NH-，-CH2NH-，-NHCH2-，-CH2NHC(O)O-，-OC(O)NHCH2-，-CH2NHCOCH2O-，-OCH2C(O)NHCH2-，-NHC(O)CH2O-，-OCH2C(O)NH-，-NH-，-O-和碳碳键组成的种类中的连接基团共轭到改性氨基酸或它的衍生物上，保证该聚合物输送剂不是多肽或多氨基酸。改性氨基酸可以是酰化或磺化氨基酸、酰化或磺化氨基酸的酮或醛，它们的盐，或上述的任何一种的多氨基酸或多肽。聚合物可以是任意的聚合物，包括但不限定于可安全用于哺乳动物中的交替共聚物、嵌段共聚物和无规共聚物。优选的聚合物包括但不限定于聚乙烯；聚丙烯酸酯；聚甲基丙烯酸酯；聚(氧化乙烯)；聚丙烯；聚丙二醇；聚乙二醇(PEG)和它们的衍生物，例如PEG-马来酸酐共聚物；和它们的衍生物和组合物。聚合物的分子量典型地处于从大约100到大约200,000道尔顿。聚合物的分子量优选地处于从大约200到大约10,000道尔顿。在一个具体实施方案中，聚合物的分子量处于从大约200到大约600道尔顿，并且更优选地处于从大约300到大约550道尔顿。根据一个具体实施方案，聚合物输送剂包含具有下面结构式的单元 或它的盐，其中R1为改性氨基酸，它是通过连接基团键合在聚合物上，该连接基团选自由-NHC(O)NH-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-OOC-，-COO-，-NHC(O)O-，-OC(O)NH-，-CH2NH-，-NHCH2-，-CH2NHC(O)O-，-OC(O)NHCH2-，-CH2NHCOCH2O-，-OCH2C(O)NHCH2-，-NHC(O)CH2O-，-OCH2C(O)NH-，-NH-，-O-和碳碳键组成的种类中；R2为H或-CH3；并且R19为H或-COOH。优选地，R1为-R3-R4，其中R3为-NHC(O)NH-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-OOC-，-COO-，-NHC(O)O-，-OC(O)NH-，-CH2NH-，-NHCH2-，-CH2NHC(O)O-，-OC(O)NHCH2-，-CH2NHCOCH2O-，-OCH2C(O)NHCH2-，-NHC(O)CH2O-，-OCH2C(O)NH-，-NH-，-O-和碳碳键；并且R4具有下面的结构式 其中R5，R6，R7，R8和R9是彼此无关地键接到R3或H、Cl、Br、F、-OH、-CH3、OCH3或-(CH2)mCH3的键；R10为键接到R3或-COOH或-C(O)NH-R11-R12的键；R11为取代或未取代的、具有从大约1到大约11链长的线型或支化烷撑或-R13-R14-。R12为键接到R3的键或为-COOH、-NH2、-OH、C(O)-R15、-COO-R15、-NHR15、OR15、Cl或Br；R13为取代或未取代的苯撑；R14为取代或未取代的、具有从大约1到大约5链长的线型或支化烷撑；R15为键接到R3的键；并且m为从大约1到大约4。优选地，R4为选自由下面结构式组成的种类中 和它们的盐。优选地，R9为-OCH3或-OH。根据优选的具体实施方案，R10为-NH-R11-R12并且R11为-(CH2)7-、-(CH2)9-、-(C6H5)-(CH2)3、-(C6H5)-CH2-或-(CH2)8-NH-C(O)-CH2-。另外一个具体实施方案为具有下式单元的聚合物输送剂R16-R24-CH2CH2-R17或它的盐，其中R16与上面R1定义相同；R17为-OH、-OCH3或-R18；R18与上面R1定义相同；并且R24为具有-(CH2CH2O)-、-(CH(CH3)CH2O)-或它们的结合的单元的聚合物。R24典型地含有从大约3到大约200个聚合单元。R24可以是无规共聚物或嵌段共聚物。R18可与R16相同或不同。聚合物输送剂的优选的具体实施方案具有下式单元 或它的盐，其中R16、R17和R18定义如上；R23为H或-CH3；并且n为从大约3到大约200。优选地，R16和R18为-OOC-R4。根据优选的具体实施方案，R17为-OCH3。根据另外一个具体实施方案，R16为-NHC(O)-R4或-NHC(O)O-R4并且n处本文档来自技高网...

【技术保护点】
聚合物输送剂，它包括通过连接基团共轭到改性氨基酸或它的衍生物上的聚合物，该连接基团选自由－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－，－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－，－ＮＨＣ（Ｏ）－，－ＯＯＣ－，－ＣＯＯ－，－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－，－ＣＨ↓［２］ＮＨ－，－ＮＨＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］ＮＨＣＯＣＨ↓［２］Ｏ－，－ＯＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ↓［２］－，－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ↓［２］Ｏ－，－ＯＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＨ－，－ＮＨ－，－Ｏ－和碳碳键组成的种类中，条件是聚合物输送剂不是多肽或多氨基酸。

【技术特征摘要】
US 1999-1-8 60/115,2731.聚合物输送剂，它包括通过连接基团共轭到改性氨基酸或它的衍生物上的聚合物，该连接基团选自由-NHC(O)NH-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-OOC-，-COO-，-NHC(O)O-，-OC(O)NH-，-CH2NH-，-NHCH2-，-CH2NHC(O)O-，-OC(O)NHCH2-，-CH2NHCOCH2O-，-OCH2C(O)NHCH2-，-NHC(O)CH2O-，-OCH2C(O)NH-，-NH-，-O-和碳碳键组成的种类中，条件是聚合物输送剂不是多肽或多氨基酸。2.权利要求书1的聚合物输送剂，其中的改性氨基酸为酰化或磺化氨基酸、酰化或磺化氨基酸的酮或醛、它们的盐、或上述中任何一种的多氨基酸或多肽。3.权利要求书1的聚合物输送剂，其中的聚合物选自聚乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(氧化乙烯)、聚丙烯、聚丙二醇、聚乙二醇(PEG)、PEG-马来酸酐共聚物和它们的衍生物和组合物。4.权利要求书1的聚合物输送剂，其中的聚合物具有从大约100到大约200,000道尔顿的分子量。5.权利要求书4的聚合物输送剂，其中的分子量是从200到大约10,000道尔顿。6.权利要求书5的聚合物输送剂，其中的分子量是从大约200到大约600道尔顿。7.权利要求书1的聚合物输送剂，其中的聚合物输送剂包括具有下面结构式的单元 或它的盐，其中其中R1为改性氨基酸，它是通过连接基团键合在聚合物上，该连接基团选自由-NHC(O)NH-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-OOC-，-COO-，-NHC(O)O-，-OC(O)NH-，-CH2NH-，-NHCH2-，-CH2NHC(O)O-，-OC(O)NHCH2-，-CH2NHCOCH2O-，-OCH2C(O)NHCH2-，-NHC(O)CH2O-，-OCH2C(O)NH-，-NH-，-O-和碳碳键组成的种类中；R2为H或-CH3；并且R19为H或-COOH。8.权利要求书7的聚合物输送剂，其中R1为-R3-R4，其中R3为-NHC(O)NH-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-OOC-，-COO-，-NHC(O)O-，-OC(O)NH-，-CH2NH-，-NHCH2-，-CH2NHC(O)O-，-OC(O)NHCH2-，-CH2NHCOCH2O-，-OCH2C(O)NHCH2-，-NHC(O)CH2O-，-OCH2C(O)NH-，-NH-，-O-和碳碳键；并且R4具有下面的结构式 其中R5，R6，R7，R8和R9是彼此无关地键接到R3或H、Cl、Br、F、-OH、-CH3、-OCH3或-(CH2)mCH3的键；R10为键接到R3或-COOH或-C(O)NH-R11-R12的键；R11为取代或未取代的、具有从大约1到大约11链长的线型或支化烷撑或-R13-R14-。R12为键接到R3的链或为-COOH、-NH2、-OH、-C(O)-R15、-COO-R15、-NHR15、-OR15、Cl或Br；R13为取代或未取代的苯撑；R14为取代或未取代的、具有从大约1到大约5链长的线型或支化烷撑；R15为键接到R3的键；并且m为从大约1到大约4。9.权利要求书8的聚合物输送剂，其中R4为选自由下面结构式组成的种类中 和它们的盐。10.权利要求1的聚合物输送剂，其中的聚合物输送剂包括具有下面结构式的单元R16-R24-CH2CH2-R17或它的盐，其中R16为改进氨基酸，它是通过连接基团键合到聚合物上，该连接基团选自由-NHC(O)NH-，-C(O)NH，-NHC(O)-，-OOC-，-COO-，-NHC(O)O-，-OC(O)NH-，-CH2NH-，-NHCH2-，-CH2NHC(O)O-，-OC(O)NHCH2-，-CH2NHCOCH2O-，-OCH2C(O)NHCH2-，-NHC(O)CH2O-，-OCH2C(O)NH-，-NH-，-O-和碳碳键组成的种类中；R17为-OH、-OCH3或-R18；R18与上面R15定义相同；并且R24为具有-(CH2CH2O)-、-(CH(CH3)CH2O)-或它们的结合。11.权利要求10的聚合物输送剂，其中的聚合物输送剂包括具有下面结构式的单元 或它的盐，其中R23为H或-CH3；并且n为从大约3到大约200。12.权利要求11的聚合物输送剂，其中R16和R18彼此无关地为-R3-R4，其中R3为-NHC(O)NH-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-OOC-，-COO-，-NHC(O)O-，-OC(O)NH-，-CH2NH-，-NHCH2-，-CH2NHC(O)O-，-OC(O)NHCH2-，-CH2NHCOCH2O-，-OCH2C(O)NHCH2-，-NHC(O)CH2O-，-OCH2C(O)NH-，-NH-，-O-和碳碳键；并且R4具有下面的结构式 其中R5，R6，R7，R8和R9彼此无关地键接到R3或H、Cl、Br、F、-OH、-CH3、-OCH3或-(CH2)mCH3的键；R10为键接到R3或-COOH或-C(O)NH-R11-R12的键；R11为取代或未取代的、具有从大约1到大约11链长的线型或支化烷撑或-R13-R14-。R12为键接到R3的键或为-COOH、-NH2、-OH、-C(O)-R15、-COO-R15、-NHR15、OR15、Cl或Br；R13为取代或未取代的苯撑；R14为取代或未取代的、具有...

【专利技术属性】
技术研发人员：SJ米尔斯滕，EN巴兰特赛维啻，王乃方，廖俊，JE斯玛特，RD坎缇瑟罗，RM奥滕布利特，
申请(专利权)人：艾米斯菲尔技术有限公司，弗吉尼亚州立大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]