可分散的磷脂稳定的微粒制造技术

一种包含以纳米或微米粒状固体存在的水不溶性化合物的快速分散固体干燥治疗剂型，所述粒状固体依靠至少存在一种磷脂进行表面稳定，所述粒状固体分散遍布于一种填充基质中。当所述剂型导入到含水环境中时，所述填充基质在不到２分钟内基本上完全溶解，由此释放出不聚集和／或不附聚状态的水不溶性粒状固体物。所述基质包括水不溶性物质或用于治疗的水不溶性或难溶于水的化合物、磷脂和任选还包括至少一种非离子、阴离子、阳离子或两亲型表面活性剂连同一种基质或填充剂，需要时还包括释放剂。所述水不溶性颗粒的容重平均粒径为５微米或以下。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及包含约0.05-10微米尺寸的水不溶性或难溶性药物颗粒的组合物，所述药物颗粒具有吸附在其表面的表面改性剂或各种试剂(其至少一种是磷脂)的组合。所述组合物包括基质形成剂(matrix-forming agent)，其以足以可冷冻干燥和随后在与含水环境接触时释放出表面涂覆的药物颗粒的量存在。小的表面涂覆颗粒有时称为微晶(在美国专利5,091,187和5,091,188号)、微粒(WO98/07414)、毫微粒(美国专利5,145,684和5,302,401和美国专利5,145,684号)。本专利技术还提供制备这种表面和基质形成剂上吸附了表面改性剂或各种试剂(其至少一种是磷脂)的组合的水不溶性或难溶性药物颗粒的干燥组合物的方法。所述基质形成剂以足以可冷冻干燥(诸如低压冻干法)和随后在与含水环境接触时释放出表面涂覆的药物颗粒的量存在。所述方法包括将所述磷脂涂覆的颗粒与基质形成剂接触一定时间并在足以让磷脂涂覆的药物颗粒冷冻干燥的条件下进行。制备快速分散的固体剂型药物已有许多方法。解决该问题的传统方法包括使用混合技术和/或制粒技术将生物活性成分分散于药学上可接受的赋形剂中。可使用具体为本领域人们所熟悉的功能赋形剂来辅助释放出药物，例如美国专利5,178,878中所述的泡腾崩解剂。正如美国专利4,371,516、4,758,598、5,272,137中的所述，冷冻干燥技术先前一直作为一种改善固体剂型的崩解从而释放药物的方法使用。另外，喷雾干燥技术一直以如同美国专利5,776,491的类似目的使用，所述专利描述了聚合物组分、加溶组分和填充剂(bulkingagent)作为在喷雾干燥中的基质形成组分的用途。这种颗粒基质在导入到含水环境时快速崩解释放出药物。虽然这些方法产生快速释放药物的剂型，但是它们具有许多缺点，水不溶性或难溶于水的药物尤其如此。在这种情况下，水不溶性化合物的悬浮液可能在完成冷冻干燥或喷雾干燥处理前沉降而导致颗粒聚集和潜在不均匀的干燥剂型。另外，当用作基质形成剂时以葡聚糖为代表的多糖大分子与重新溶解的(reconstituted)冷冻干燥的脂质体的悬浮液的聚集倾向有关(Miyajima，1997)。所以，糖类基质形成剂的适当选择和使用难以确定，我们相信这与所考虑的水不溶性颗粒的表面物理化学性质有关。另外，水不溶性化合物的悬浮液由于奥氏催熟法而产生不想要的颗粒尺寸生长。为了缩短这个过程，这些悬浮在水环境中的微粒化材料的稳定可使用本领域技术人员熟知的各种药学上可接受的赋形剂的组合物来获得。这种方法可参见例如共同授权的美国专利5,631,023和5,302,401号和EP0193208。例如美国专利5,631,023公开了使用最大为0.05％(重量)的黄原胶作为悬浮和絮凝剂与明胶(分散水不溶性药物颗粒)制备快速溶解片剂(10秒钟)的方法。甘露糖醇被用作优选的抗冻剂。将所述悬浮液在模中冷冻干燥而形成固体剂型。在美国专利5,302,401中，描述了在低压冻干时降低粒径生长的方法。其公开了含有具有吸附在表面的表面改性剂的颗粒与抗冻剂的组合物，抗冻剂存在的量足以形成毫微粒-抗冻剂组合物。一种优选的表面改性剂是聚乙烯基吡咯烷酮，优选的抗冻剂是碳水化合物如蔗糖。还公开了制备具有吸附在表面的表面改性剂以及相伴的抗冻剂的颗粒的方法。该专利具体以5％Danazol与1.5％PVP和蔗糖(2％)或甘露糖醇(2％)作为抗冻剂。这样虽然各种抗冻剂均适用并且足以在低压冻干时起到保护活性剂的作用，但是得到的固体产物常常难以在水介质中重新分散。EP0193208描述了低压冻干试剂涂覆的胶乳颗粒而可在没有聚集的情况下重新溶解(reconstitution)的方法，并且讨论了混入两性离子缓冲剂诸如氨基酸、稳定剂诸如PVP或牛血清清蛋白(bovinealbumin)和抗冻剂诸如Dextran T10或其它多糖的需要。本专利技术简述本专利技术涉及通过具体选择为恢复初级颗粒所需的赋形剂和方法改善微化颗粒的分散性。该方法的本质是产生水不溶性或难溶于水的化合物的微粒和亚微粒的稳定水悬浮液的能力。在本专利技术的实施中所需的这些颗粒可按照美国专利5,091,187和5,091,188以及WO98/07414公开的方法制备，这些专利的公开通过引用并入本文。简要地说，水不溶性或难溶于水的化合物在表面改性剂或各种试剂(其至少一种为吸附在所述颗粒表面的磷脂)的组合物的存在下分散在水介质中。当前述悬浮液使用本领域人们熟悉的各种方法处理施加应力时发生颗粒破碎，所述方法包括但不限于声裂法、碾磨、均化、微流化、和反溶剂和溶剂沉淀。这样制备的颗粒称为微粒，在此将其定义为具有从纳米到微米的标称直径的不规则、非球形或球形的固体颗粒，在其上面吸附了至少一种表面改性剂并且其中一种为磷脂。根据本专利技术，这样制备的微粒悬浮液与表面改性剂和域基质形成剂进一步混合，所述试剂的量足以容许进行冷冻干燥和随后在与水环境接触时释放出表面涂覆的药物颗粒。这些组分的选择用于最大程度地降低微粒在干燥时集聚的倾向。由于这种聚集体具有非常高的表面积而使接触的程度达到使颗粒相互作用形成不可逆晶格，因而这种聚集体极难重新分散。为了最大程度增加表面积、生物利用度和溶出度，在药剂开发中通常需要具有小粒径的药物。在上述方法中适合的介质形成剂的导入用于在冷冻干燥处理时和在通过抑制任何颗粒附聚或颗粒生长的倾向得到的冷冻干燥产物中稳定磷脂涂覆的药物颗粒。首先将水不溶性化合物在一种或多种表面稳定剂的存在下制备成水悬浮液，其中至少一种表面稳定剂是磷脂。所述磷脂可以是天然磷脂或合成磷脂，包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸、溶血磷脂、卵磷脂或大豆磷脂或其组合。所述磷脂可以成盐、脱盐、氢化或部分氢化或可以是天然、半合成或合成的。在水悬浮液中磷脂成分的浓度可在0.1-90％(重量)、优选0.5-50％(重量)和更优选1-20％(重量)范围内。一些适用的第二和附加表面改性剂的例子包括(a)天然表面活性剂诸如酪蛋白、明胶、天然磷脂、西黄蓍胶、蜡、微囊树脂(entericresins)、石蜡、阿拉伯胶、明胶和胆固醇，(b)非离子表面活性剂诸如聚氧乙烯脂肪醇醚、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇酯、甘油单硬脂酰酯、聚乙二醇、鲸蜡醇、十六醇十八醇混合物、十八醇、聚羟体、polaxamines、甲基纤维素、羟基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、非结晶纤维素和合成磷脂；(c)阴离子表面活性剂诸如月桂酸钾、硬脂酸三乙醇胺、月桂基硫酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸盐、藻酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、负电荷磷脂(磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸和它们的盐)、和负电荷甘油酯、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙；(d)阳离子表面活性剂诸如季铵化合物、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、十六基三甲基溴化铵和月桂基二甲基苄基氯化铵；(e)胶态粘土诸如膨润土和V字胶。这些表面活性剂的详细说明可参见1990年Mack PublishingCo.，PA 18版的Remington’s Pharmaceutical Sciences和1986年Lachman等人的Theory an本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含以纳米或微米粒状固体存在的水不溶性化合物的快速分散固体治疗剂型，所述粒状固体用一种或多种表面改性剂进行表面稳定，所述表面改性剂的至少一种可为磷脂，分散遍布于填充基质（ｂｕｌｋｉｎｇ ｍａｔｒｉｘ）中的粒状固体任选还包括干燥时构成治疗剂型的释放剂，其中当所述剂型导入到含水环境中时所述填充／释放基质在不到２分钟内基本上完全崩解，由此释放出不聚集和／或不附聚状态的水不溶性粒状固体。

【技术特征摘要】
US 1998-11-20 60/109,2021.一种包含以纳米或微米粒状固体存在的水不溶性化合物的快速分散固体治疗剂型，所述粒状固体用一种或多种表面改性剂进行表面稳定，所述表面改性剂的至少一种可为磷脂，分散遍布于填充基质(bulking matrix)中的粒状固体任选还包括干燥时构成治疗剂型的释放剂，其中当所述剂型导入到含水环境中时所述填充/释放基质在不到2分钟内基本上完全崩解，由此释放出不聚集和/或不附聚状态的水不溶性粒状固体。2.权利要求1的快速分散固体剂型，其中所述水不溶性粒状固体组分主要由包括用于治疗的水不溶性或难溶于水的化合物的颗粒的水不溶性物质的组合物、磷脂和任选还有至少一种非离子、阴离子、阳离子或两亲型表面活性剂组成，其中所述水不溶性颗粒的容重平均粒径为5微米或以下。3.权利要求1的快速分散固体剂型，其中所述填充/释放基质组分选自糖类、多糖、润湿剂、天...

【专利技术属性】
技术研发人员：I帕里克，AK米斯拉，R敦加，MG瓦雄，
申请(专利权)人：斯凯伊药品加拿大公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]