生产水不溶性化合物的亚微粒子的方法技术

通过使化合物和表面修饰剂的液化气体溶液快速膨胀进入含水介质，同时用表面修饰剂分子稳定所述物质的微粒悬浮体，并任选用高压均化器对由此形成的含水悬浮体进行均化，从而制备水不溶性化合物、尤其药物的亚微颗粒。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术提供生产具有生物用途化合物的微米和亚微米级颗粒制剂的方法，这些化合物为水不溶性或水溶性差，尤其水不溶性的药剂。
技术介绍
及概述配制生物活性化合物的主要问题是它们的水溶性差或不溶于水。例如，在收录于美国药典的药物中，超过三分之一的药物为水不溶性或水溶性差。具有生物用途的水不溶性药物或化合物的口服制剂通常显示出较差和不稳定的生物利用率。另外，药物的不溶性是药剂师和药物科学家在开发新药时所面临的最棘手的问题之一。水不溶性问题延误或彻底阻碍了许多新药或其它生物用途化合物的开发，或阻止对当前市场上流行药物的非常需要的重新配制。尽管一些水不溶性化合物可以通过增溶于有机溶剂或表面活性剂水溶液来进行配制，但在许多情况下，这种增溶可能不是传递用于生物用途的水不溶性试剂的优选方法。例如，目前许多供注射用的水不溶药物制剂在其标签上对它们增溶时所用的洗涤剂和其它试剂注有重要的不利的警告。配制水不溶的生物活性化合物的另一种方法为表面稳定的颗粒制剂。通常需要将药物配制成小粒度从而增大表面积、生物利用率以及溶出要求。Pace等(“不溶性药物的新的注射制剂”，药学技术，1999年3月)对水不溶性或溶解性差的注射药物的微粒制剂的应用进行了综述。Haynes在美国专利第5091187和5091188号描述了使用磷脂作为表面稳定剂以生产水不溶性药物的亚微级颗粒的水悬浮体。这些悬浮体被认为首先用于表面改性的微粒的水悬浮体，其含有由纯药物核组成的颗粒并且用天然或合成的双极性类脂(包括磷脂和胆固醇)进行稳定。因此，已经有人对采用这些要素的传递系统进行了描述(G.G.Liversidge等，美国专利第5145684号；K.J.Illig等，美国专利第5340564号和H.William Bosch等，美国专利第5510118号)，其重点为采用颗粒的水悬浮体的药物传递方法的用途。Haynes在美国专利第5246707号中描述了采用磷脂包膜的微晶在水溶性生物分子如多肽和蛋白质的传递中的应用。这些蛋白质通过络合具有不溶性并且所得物质形成磷脂包膜颗粒的固体核。这些专利和其它文献采用基于由机械方法如磨擦、空化、高剪切、冲击等来减小粒度的方法，这些机械方法通过对水悬浮体的介质研磨、高压均化、超声和微流化(microfluidization)来获得。然而，这些减小粒度的方法具有某些缺陷，如长的处理时间(高压均化或微流化)和污染(介质研磨和超声波处理)。此外，这些方法可能不适用于在这些方法中普遍存在的pH、高温和高压条件下的水性介质中的具有有限稳定性的化合物的水悬浮体。解决这些问题的替代方法的一种是采用液化气来生产微粒制剂。在一种这样的方法中，对液化气溶液进行喷雾以形成微细固体颗粒从中沉淀的气雾剂形式。可以观察到从超临界流体沉淀出固体的现象，并且早在1879年已由Hannay,J.B和Hogarth,J．在“固体在气体中的溶解性”(Proc Roy.Soc London 1879 A29,324)中进行了叙述。Krukonis(1984)对在超临界区域中的液化气溶液快速膨胀第一次进行了综合性研究，他对有机、无机和生物材料微粒进行了排列。据报导，有机材料如lovastatin、多羟基酸以及mevinolin的粒度范围大多为5-100微米。通过将乙烷膨胀至粘稠的明胶溶液从而抑制聚集颗粒的后膨胀，可以形成β-胡萝卜素的纳米颗粒(300nm)。Mohamed,RS.等在(1988)“超临界混合物膨胀后形成的固体”(超临界科学和技术，Johnston,K.P.和Penninger,J.M.L.编)中对固体萘和lovastatin的超临界二氧化碳溶液和突然减小压力以获得所述溶质的微细颗粒进行了描述。压力的突然减小降低了超临界流体的溶剂性能(power)，使溶质以微细颗粒的形式沉淀出来。Tom,J.W.和Debenedetti,P.B.(1991)在“用超临界流体形成颗粒-综述”(J.Aerosol.Sci.22:555-584)中描述了超临界溶液技术的快速拓展以及它们在无机物、有机物、药物以及聚合物中的应用。这种技术适用于粉碎冲击敏感的固体、生成无定形材料的紧密混合物、形成聚合物微球以及沉积薄膜。从超临界流体中快速膨胀有机物的大多数研究均采用超临界的二氧化碳。然而，对于β-胡萝卜素而言，由于某些化学作用，乙烷优于二氧化碳。通常优选单独或与共溶剂组合的二氧化碳。微量加入共溶剂可以明显影响溶剂性质。当共溶剂用于超临界溶液的快速膨胀时，要注意防止由于在喷嘴上溶剂冷凝而引起的颗粒的脱溶解。通常通过在膨胀前将超临界流体加热至喷嘴尖端没有观察到冷凝物(水雾)来实现它。当采用二氧化碳时出现了相似的问题。在绝热膨胀(冷却)时，除非向喷嘴提供足够的热量从而保持气态，否则二氧化碳将分成两相。多数研究者注意到了这种现象并增大预膨胀温度从而防止喷嘴的冷凝和冷冻。需要高的热量输入(40-50kcal/kg)来保持二氧化碳为气态。如果这种能量通过增大预膨胀温度来提供，那么密度将减小并因此降低超临界流体的溶剂化能力。这将引起过早的沉淀和喷嘴的堵塞。液化气的溶剂性质在很大程度上受接近流体临界点时它们的流体密度的影响。在液化气溶液的快速膨胀中，不挥发性溶质溶于保持超临界或次临界相的液化气中。通过液化气快速膨胀至大气条件下来降低溶液密度，从而触发成核和结晶。为实现这一点，通常将液化气通过长径比(L/D)5-100、内径10-50微米的喷嘴进行喷雾。高水平的过饱和导致快速成核和有限的晶体生长。快速传播的机械搅动和高度过饱和的结合为液化气溶液快速膨胀的显著特征。这些条件导致形成具有较窄粒度分布的极小颗粒。在液态和超临界流体状态下，采用压缩二氧化碳作为形成具有亚微颗粒特性材料的溶剂或反溶剂(anti-solvent)时具有许多优点。有机溶剂在超临界二氧化碳流体中的扩散系数通常比在常规液体溶剂中高1-2个数量级。另外，二氧化碳为小的线性分子，在液体中的扩散要快于其它的反溶剂。在反溶剂的沉淀过程中，在各个方向上加速的传质可以促进极快的相分离并由此生产具有亚微特性的材料。在本方法的末尾易于通过简单的减压来循环超临界流体溶剂。由于超临界流体没有表面张力，因此可以通过毛细力在不破坏结构的前提下来脱除它们。从产物中脱除溶剂非常快。在产物中没有残余的二氧化碳，并且二氧化碳具有许多其它所需的特性，例如，它无毒、不燃并且便宜。另外，由于反溶剂与溶剂之比通常为30∶1，可大大减少废溶剂。Henriksen等在WO97/14407中提出的这些理论，公开了采用压缩流体来生产具有生物用途的水不溶性化合物尤其水不溶性药物的亚微粒度颗粒的方法，它通过从化合物溶于其中的超临界溶液中快速膨胀来沉淀化合物，或者通过将所述化合物溶于其中的溶液喷雾到与所述溶液可以混溶、但为所述化合物的反溶剂的压缩气体、液体或超临界流体中来进行沉淀。可以这种方式用压缩流体反溶剂(压缩流体反溶剂)进行沉淀。本方法的基本要素是使用磷脂和其它的表面修饰剂改性药物颗粒的表面从而防止颗粒的聚集并因此提高它们的贮存稳定性和药物动力学特性。这种方法结合或组合磷脂或其它合适的表面修饰剂如以水溶液或分散体(其中对超临界溶液进行喷雾)的形式存在的表面活性剂。当使用二氧化碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备水不溶性或基本不溶于水的、具有生物活性化合物的、粒度高达２０００ｎｍ的亚微颗粒悬浮体的方法，其包括以下步骤： （ａ）将水不溶性或基本不溶于水的生物活性化合物和第一表面修饰剂溶于液化的压缩气体溶剂并形成溶液；和 （ｂ）使步骤（ａ）制备的压缩流体溶液膨胀进入水或含有第二表面修饰剂和水增溶剂的水溶液中，由此生成微粒悬浮体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1998-6-19 60/0898521．制备水不溶性或基本不溶于水的、具有生物活性化合物的、粒度高达2000nm的亚微颗粒悬浮体的方法，其包括以下步骤(a)将水不溶性或基本不溶于水的生物活性化合物和第一表面修饰剂溶于液化的压缩气体溶剂并形成溶液；和(b)使步骤(a)制备的压缩流体溶液膨胀进入水或含有第二表面修饰剂和水增溶剂的水溶液中，由此生成微粒悬浮体。2．权利要求1的方法，其包括另一个步骤(c)高压均化由步骤(b)所得的悬浮体。3．根据权利要求1或2的方法，其包括另一个步骤(d)回收所生成的微粒。4．根据权利要求1或2的方法，其中第一表面修饰剂和第二表面修饰剂是相同的。5．根据权利要求1或2的方法，其中第一表面修饰剂和第二表面修饰剂是不同的。6．根据权利要求1或2的方法，其中一种或两种表面修饰剂为磷脂。7．根据权利要求1或2的方法，其中一种或两种表面修饰剂为表面活性剂。8．权利要求1或2的方法，其中一种或两种表面修饰剂为两种或多种表面活性剂的混合物。9．根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：GW帕斯，GM瓦雄，KA米斯拉，IB亨里克森，V克鲁科尼斯，A戈迪纳斯，
申请(专利权)人：斯凯伊药品加拿大公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]