具有芯体/壳层结构的附聚物的制造方法技术

一种制造具有芯体／壳层结构的附聚物的方法，其中ｉ）制备包含第一种微粒状固体的初始附聚物；ｉｉ）在初始附聚物存在下，加入粘合剂液体，使第二种微粒状固体附聚，以形成第二段附聚物；需要时，ｉｉｉ）在第（ｎ－１）段附聚物存在下，加入粘合剂液体，使第ｎ种（ｎ≥３）固体附聚，以形成第ｎ段附聚物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制造具有芯体/壳层结构的附聚物的方法，并涉及采用这种方法制造的附聚物。在此将附聚作用理解为，采用液体润湿并同时进行机械搅拌，使细粒材料成聚集体，即团粒或颗粒的方法。所制的附聚物是颗粒的组合，在附聚物中，原来的颗粒并未完全熔合在一起，例如采用显微镜鉴定，仍能辨别个个颗粒的轮廓。已附聚的材料比细颗粒材料具有许多优点。于是，能够按照规定的方法调节某些性质，例如强度、粒度、形状和孔隙率，在储存、运输和计量方面具有明显的优点。防止其离析性，改善散装性质，减少包装和装填过程中粉尘的生成。这种质量上的提高使附加的附聚步骤在制造许多产品，例如药品制造中成为是有益的。在称作组合附聚中，在用液体润湿并采用机械搅拌材料时，颗粒借助界面力的作用自动地附聚在一起。一种特殊类型的组合附聚是再湿润附聚。这种方法的基础是3-相混合物，3-相混合物由被附聚的细粒材料、悬浮液体和粘合剂液体组成，它们必须是不能互相溶混的。粘合剂液体必须比悬浮液体具有更好的润湿被悬浮材料的性质，待附聚的细粒材料以被悬浮的形式存在在悬浮液体中。然后加入粘合剂液体，粘合剂液体与细颗粒互相作用，使颗粒粒度增大。例如采用过滤设备使形成的颗粒与可重新使用的悬浮液体分离。许多药品能以附聚物的固体形式给药。这些药品在一定时间内在体内溶解。溶解的速度是由药品受体液作用的面积，即药品的表面积决定的。如果溶解过程使表面积减少，则每单位时间释放的有效成分量就较少。然而，对于大多数应用，是要求有效成分的释放速度不变。因此本专利技术的一个方面的目的是提供一种制造附聚物的方法，所述的附聚物能在整个溶解过程中基本上均匀地释放有效成分。时常需要生产具有一种以上有效成分的固态形式的药品，并且这些有效成分要在不同的时刻释放。因此，本专利技术的另一个方面的目的是提供一种制造附聚物的方法，所述的附聚物包含依次释放的不同有效成分。德国专利-A 4400295叙述了一种球形颗粒，这种颗粒是通过将乳糖微粒加入制粒和包覆设备制备的，该设备具有一个水平转动的转盘，转盘具有与颗粒接触的光滑表面，在转盘转动过程中，喷洒乳糖溶液。这些颗粒适合用作药物和营养剂的载体。上述目的可以通过制造具有芯体/壳层结构的附聚物的方法来实现。其中i)制造包含第一种微粒固体的初始附聚物；ii)在初始附聚物存在下，加入粘合剂液体，使第二种微粒固体附聚，以制成第二段附聚物；需要时，iii)在第(n-1)段附聚物存在下，加入粘合剂液体，使第n种(n为正整数，≥3)固体附聚，以制成第n段附聚物。步骤iii)是任选的。如果需要，步骤iii)可以重复一次或多次。n值从3开始，每重复一次后增加1。附图说明图1示出根据本专利技术制造的破裂附聚物的扫描电子显微镜照片。在根据本专利技术的方法中，在初始附聚物的存在下将微粒状固体附聚。初始附聚物起附聚核心的作用。令人意外地发现，在这些条件下，微粒状固体能以壳层的形式附着在预形成的附聚核上，微粒状固体本身不能自发地生成新的核。这样制造的附聚物可再作为对另一些相同或不同的固体进行附聚的核。根据本专利技术制备的附聚物，包括一个芯体和至少一层附着在芯体上的壳层。如果需要一层以上的壳层，就还可进行步骤iii)，有时进行重复。这样就能获得在芯体的周围具有二层或多层如三层、四层或五层等壳层的芯体/壳层附聚物。芯体与第一层壳层的重量比例，或一对相邻壳层的内壳层与外壳层的重量比例，优选为1∶9-9∶1，特别优选1∶9-8∶2。本专利技术的方法可以按照常规组合附聚法进行，这时附聚核和微粒状固体，有时加入下面论及的辅助材料，在加入粘合剂液体润湿下进行机械搅拌。一切常规类型的混合器，例如圆锥式混合器、卧式或立式混合器、或鼓式混合器都适合于此目的，其中具有切碎装置是适宜的。采用另一种方案，本专利技术的方法可采用再润湿附聚法进行。在这种情况下，微粒状固体在液相中发生结块。附聚核、微粒状的固体、以及还可有的辅助材料被分散在悬浮液体中。必须选择悬浮液体，使附聚核以及微粒状固体，基本上不溶解在其中。将粘合剂液体加入这种悬浮体中。必须选择粘合剂液体和悬浮液体，使它们基本上是不互相溶混的。粘合剂液体可通过喷嘴直接加入，或以粘合剂与悬浮液体乳状液的形式加入。必须选择粘合剂液体，使其对微粒状固体的润湿比悬浮液体更好。在粘合剂液体作用下，固体微粒发生相互作用，以壳层的形式附着在附聚核的周围。例如一种搅拌锅，或例如在欧洲专利-A-O690026中所述的一种连续操作的圆筒式搅拌器均适合再湿润附聚。从悬浮液体中分离生成的附聚物，可采用任何适合此目的的设备进行，例如过滤设备。然后可将附聚物干燥。对于本专利技术，在每一种情况下，微粒状固体的性质都是不重要的，基本上不受任何限制。本申请所涉及的“微粒状固体”，可以包括固体混合物。“微粒状的”系指固体是单颗粒形式的，在附聚之前，颗粒间基本上不互相作用。这些单颗粒时常包括坚硬的、脆的、非粘性的、不易变形的物质。可以列举的实例是盐，例如氯化钾、硫酸铵、磷酸钙、磷酸氢二铵、磷酸钾、碳酸钙；分子有机化合物，例如尿素、茶叶碱、维拉帕米；三维交联的化合物，例如沸石；聚合化合物，例如分子量为，例如6000-9000的聚乙二醇，具有烯键不饱和一元和二元羧酸，例如(甲基)丙烯酸或马来酸的聚合物或共聚物，及其改性的，例如完全或部分中和的变体；等等。粒度可在很宽的范围内变化。可以列举的一般范围为1-1000μm，优选1-500μm。采用结晶，加压形式的机械粉碎，例如磨碎、碾碎和压碎，以及升华方法，可以获得适宜的粒度。在优选的实施方案中，将药物有效成分，还可与辅助材料混合，在芯体和/或至少一个壳层中用作微粒状固体。对于本专利技术来说，药物有效成分，系指对人体或动物体，或植物具有所需作用的任何材料。也可以采用有效成分的组合。对于本专利技术来说，可以采用的有效成分的优选实例，特别是维拉帕米、茶叶碱、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、阿司匹林、扑热息痛、硝苯地平、卡托普利。也可以将微粒状固体，特别是有效成分，也可与辅助材料混合，制成芯体和/或壳层。适宜的辅助材料是下述的粘合剂。可以采用的其它辅助材料是补充剂和填料，例如硅酸盐或硅藻土、氧化镁、二氧化钛、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、滑石、蔗糖、乳糖、谷物或玉米淀粉、土豆粉、聚乙烯醇、硅胶等。也可以加入染料、润湿剂、防腐剂和崩解剂。在芯体中和在第一壳层或随后的一些壳层中存在的微粒状固体，优选至少是化学和/或物理性质是不同的。这些固体可以涉及不同的化学物质。它们也可以是各种不同成分的混合物，或是纯物质和混合物。其典型的实例是，例如对不含染料的芯体施加染料与一种或多种有效成分和/或辅助材料的混合物。在另一些实施方案中，在芯体中和在第一层壳层中，或在二层相邻壳层中的固体至少有不同的物理性质，特别是在粒度方面。在这些实施方案中，其特征在于第一和第二种微粒状固体，和/或对至少一个n值的第(n-1)种和第n种固体具有不同的粒度。因此，例如可以采用相同材料的，但至少有一种物理性质例如粒度不同的固体。例如在溶解根据本专利技术制造的附聚物时，要求具有均匀释放有效成分的特性的情况下，这是有利的。因此，例如可以使多孔固体芯体与较大的粒度结合，和使比较致密的固体壳层与较小的粒度结合。多孔芯体能够补偿附聚物溶解时表面积的下降，确保释放速度不会明显本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制造具有芯体／壳层结构的附聚物的方法，其中ｉ） 制备包含第一种微粒状固体的初始附聚物；ｉｉ） 在初始附聚物存在下，加入粘合剂液体，使第二种微粒状附聚物附聚，以形成第二段附聚物，需要时ｉｉｉ） 在第（ｎ－１）段附聚物存在下，加 入粘合剂液体，使第ｎ种（ｎ≥３）附聚物附聚，以形成第ｎ段附聚物，其中步骤ｉｉ）和／或ｉｉｉ）中的附聚是在悬浮液体中进行的，其中第一种微粒状固体和第二种微粒状固体，或第（ｎ－１）种微粒状固体和第ｎ种微粒状固体，各自基本上是不溶解的，与粘合剂液体基本上是不溶混的。

【技术特征摘要】
DE 1998-12-4 19856149.01.一种制造具有芯体/壳层结构的附聚物的方法，其中i)制备包含第一种微粒状固体的初始附聚物；ii)在初始附聚物存在下，加入粘合剂液体，使第二种微粒状附聚物附聚，以形成第二段附聚物，需要时iii)在第(n-1)段附聚物存在下，加入粘合剂液体，使第n种(n≥3)附聚物附聚，以形成第n段附聚物，其中步骤ii)和/或iii)中的附聚是在悬浮液体中进行的，其中第一种微粒状固体和第二种微粒状固体，或第(n-1)种微粒状固体和第n种微粒状固体，各自基本上是不溶解的，与粘合剂液体基本上是不溶混的。2.权利要求1的方法，其特征在于，第一和第二种微粒状固体，和/或对至少一个n值的第(n-1)和第n...

【专利技术属性】
技术研发人员：W贝特莱夫，U布雷克尔，H弗里克，HP哈茨，R维特，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]