治疗用的联芳基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及治疗用的式（Ⅰ）联芳基衍生物及其可药用衍生物；其制备方法及其在治疗对用β＃－［３］－肾上腺素受体兴奋剂治疗可被改善的疾病中的应用，其中：Ｒ＃＋［１］是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基、苯氧基甲基或嘧啶基，它们任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、Ｃ＃－［１－６］烷氧基、Ｃ＃－［１－６］烷基、硝基、氰基、羟甲基、三氟甲基，－ＮＲ＃＋［６］Ｒ＃＋［６］和－ＮＨＳＯ＃－［２］Ｒ＃＋［６］，其中每个Ｒ＃＋［６］独立地为氢或Ｃ＃－［１－４］烷基；Ｒ＃＋［２］是氢或Ｃ＃－［１－６］烷基；Ｘ是氧、硫、－ＮＨ或－ＮＣ＃－［１－４］烷基；Ｒ＃＋［３］是氰基、四唑－５－基或－ＣＯ＃－［２］Ｒ＃＋［７］，其中Ｒ＃－［７］是氢或Ｃ＃－［１－６］烷基；Ｒ＃＋［４］和Ｒ＃＋［５］独立地为氢、Ｃ＃－［１－６］烷基、－ＣＯ＃－［２］Ｈ、－ＣＯ＃－［２］Ｃ＃－［１－６］烷基、氰基、四唑－５－基、卤素、三氟甲基或Ｃ＃－［１－６］烷氧基，或者，当Ｒ＃＋［４］和Ｒ＃＋［５］与毗邻的碳原子结合时，Ｒ＃＋［４］和Ｒ＃＋［５］可以与和它们相连的碳原子结合在一起形成任选地含有一个或两个氮、氧或硫原子的稠合５或６元环；并且Ｙ是Ｎ或ＣＨ。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一类新的化学物质及其在药物中的应用。特别是，本专利技术涉及联芳基衍生物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物及其作为非典型β-肾上腺素受体(也称作β-3-肾上腺素受体)兴奋剂的应用。
技术介绍
非典型β-肾上腺素受体属于肾上腺素受体族，它们介导了激素肾上腺素和去甲肾上腺素的生理作用。这些受体例如描述于以下文献中JR S Arch等，Nature,309,163-165(1984)；C Wilson等，Eur.J.Pharmacol.,100,309-319(1984)；L J Emorine等，Science,245,1118-1121(1989)；和A.Bianchetti等，Br.J.Pharmacol.,100,831-839(1990)。对非典型β-肾上腺素受体具有活性的苯乙醇胺衍生物公开于例如EP-A-0455006和EP-A-0543662中。肾上腺素受体亚型，α1-、α2-、β1-、β2-和β3-(非典型的)可以根据其药理学性质和生理学性质确定。刺激或阻断这些受体(不包括β3受体)的化学物质在临床医学中具有广泛的应用。近来，已经开始强调具体受体的选择性，以使其与其他受体之间的相互作用所部分引起的副作用降低。已知非典型β-肾上腺素受体存在于脂肪组织和胃肠道中。已经发现，非典型β-肾上腺素受体兴奋剂特别适于用作生热的抗肥胖剂和抗糖尿病剂。已有描述，具有非典型β-肾上腺素受体兴奋剂活性的化合物适用于治疗血糖过多、用作动物生长促进剂、用作血小板凝集抑制剂、用作增加收缩力的药物和抗动脉粥样硬化剂，并且适用于治疗青光眼。专利技术概述因此，简要地说，一方面，本专利技术提供了式(Ⅰ)化合物及其可药用衍生物 其中R1是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基、苯氧基甲基或嘧啶基，它们任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1 -6烷基、硝基、氰基、羟甲基、三氟甲基，-NR6R6和-NHSO2R6，其中每个R6独立地为氢或C1-4烷基；R2是氢或C1-6烷基；X是氧、硫、-NH或-NC1-4烷基；R3是氰基、四唑-5-基或-CO2R7，其中R7是氢或C1-6烷基；R4和R5独立地为氢、C1-6烷基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、氰基、四唑-5-基、卤素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者，当R4和R5与毗邻的碳原子结合时，R4和R5可以与和它们相连的碳原子在一起形成任选地含有一个或两个氮、氧或硫原子的稠合5或6元环；并且Y是N或CH。本专利技术化合物用于医学治疗。本专利技术化合物优选是人用β-3肾上腺素受体(“β3”)兴奋剂。更优选的是，本专利技术化合物是选择性β3兴奋剂。另一方面，本专利技术提供了药物制剂，其中含有本专利技术化合物或其可药用衍生物以及一种或多种可药用载体。另一方面，本专利技术提供了对通过施用非典型β-肾上腺素受体兴奋剂可被改善的临床病症或症状的预防或治疗方法，该方法包括施用有效量的本专利技术化合物或组合物或其可药用衍生物。再一方面，本专利技术提供了式(Ⅰ)化合物或其可药用衍生物在制备治疗或预防对通过施用非典型β-肾上腺素受体兴奋剂可被改善的临床病症或症状的药物中的应用。专利技术详述本文所用术语‘烷基’和“烷氧基”分别是指含有所示碳原子数的直链或支链烷基或烷氧基。例如C1-6烷基是指含有至少1个、至多6个碳原子的直链或支链烷基。优选的是，R1为任选被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯氧基甲基或苯基卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、羟甲基和三氟甲基。更优选的是，R1是被氯、氟或溴原子或者甲基或三氟甲基取代的苯氧基甲基或苯基，这里所说的原子或基团优选位于间位。最优选的是，R1表示被氯原子间位取代的苯基。优选的是，R2是氢或甲基。最优选的是R2是氢。优选的是，X是-NH或-NCH3，最优选的是，X是-NH。优选的是，R3是-CO2H。优选的是，R3连接在所连接苯环的间位或对位，更优选的是间位。优选的是，R4和R5独立地为氢、甲基、三氟甲基、CO2H或者，当R4和R5与毗邻的碳原子结合时，R4和R5可以与和它们相连的碳原子结合在一起形成稠合的二氢呋喃环。更优选的是，R4和R5彼此独立地为氢、甲基或三氟甲基。优选的是，R4和R5中至少一个是氢。最优选的是，R4和R5都是氢。优选Y是CH。特别优选的本专利技术化合物包括其中式(Ⅰ)中的每个可变基团选自其优选基团的那些化合物。更特别优选的本专利技术本专利技术包括其中式(Ⅰ)中的每个可变基团选自其更优选或最优选基团的那些化合物。显然，上述式(Ⅰ)化合物可以含有旋光活性中心。单个的、分离的异构体及其混合物，包括外消旋体均包括在本专利技术范围内。通常，如果R2是C1-6烷基，可以得到式(Ⅰ)化合物的非对映体混合物，其中一种非对映体所占的比例可以大于或等于80％(重量)。特别优选的式(Ⅰ)化合物是其中在-CH(OH)-基团和-CH(R2)-基团中的不对称碳原子均为(R)-构型的那些化合物。合适的本专利技术式(Ⅰ)化合物包括(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯；(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-2,4-二羧酸二甲酯；(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-2-甲基-5-羧酸甲酯；(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-3,4-二羧酸二甲酯；(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基)氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-3-氯4-羧酸甲酯；(R)-3’-[[2-[[2-(3,5-二氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯；(R)-3’-[[2-[[2-(3,5-二氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-3-羧酸；(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-3-羧酸；(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-2,4-二羧酸2-甲酯；(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-2,4-二羧酸；(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-2-甲基-5-羧酸；(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-3-氨-4-羧酸；(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基)氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-3,4-二羧酸；(R)-3’-[[2-[(2-羟基-3-苯氧基丙基)氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-3-羧酸；(R)-3’-[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙氧基]-[1,1’-联苯基]-3-羧酸；3’-[[2R-[[2-(3-氯苯基)-2R-羟乙基]氨基]丙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-4-羧酸；3’-[[2R-[[2-(3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用衍生物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↑［１］是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基、苯氧基甲基或嘧啶基，它们任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基、硝基、氰基、羟甲基、三氟甲基，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［６］和－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］，其中每个Ｒ↑［６］独立地为氢或Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［２］是氢或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｘ是氧、硫、－ＮＨ或－ＮＣ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［３］是氰基、四唑－５－基或－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］，其中Ｒ↑［７］是氢或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］烷基、氰基、四唑－５－基、卤素、三氟甲基或Ｃ↓［１－６］烷氧基，或者，当Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与毗邻的碳原子结合时，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可以与它们相连的碳原子结合在一起形成任选地含有一个或两个氮、氧或硫原子的稠合５或６元环；并且 Ｙ是Ｎ或ＣＨ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 1998-6-13 9812709.51．式(Ⅰ)化合物或其可药用衍生物 其中R1是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基、苯氧基甲基或嘧啶基，它们任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1 6烷基、硝基、氰基、羟甲基、三氟甲基，-NR6R6和-NHSO2R6，其中每个R6独立地为氢或C1-4烷基；R2是氢或C1-6烷基；X是氧、硫、-NH或-NC1-4烷基；R3是氰基、四唑-5-基或-CO2R7，其中R7是氢或C1-6烷基；R4和R5独立地为氢、C1-6烷基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、氰基、四唑-5-基、卤素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者，当R4和R5与毗邻的碳原子结合时，R4和R5可以与和它们相连的碳原子结合在一起形成任选地含有一个或两个氮、氧或硫原子的稠合5或6元环；并且Y是N或CH。2．权利要求1的化合物，其中R1为任选被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯氧基甲基或苯基卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、羟甲基和三氟甲基。3．权利要求1或2的化合物，其中R1是被氯、氟、溴、甲基或三氟甲基取代的苯氧基甲基或苯基。4．权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R2是氢或甲基。5．权利要求1-4中任何一项的化合物，其中R2是氢。6．权利要求1-5中任何一项的化合物，其中X是NH。7．权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R3是CO2H。8．权利要求1-7中任何一项的化合物，其中R4和R5中至少一个是氢。9．权利要求1-8中任何一项的化合物，其中R4和R5都是氢。10．权利要求1-9中任何一项的化合物，其中Y是CH。11．权利要求1的化合物，其中R1是被氯、氟、溴、甲基或三氟甲基取代的苯氧基甲基或苯基；R2是氢或甲基；X是NH或NCH3；R3是CO2H；并且Y是CH。12．选自下列的化合物或其可药用衍生物(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯；(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-2,4-二羧酸二甲酯；(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-2-甲基-5-羧酸甲酯；(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-3,4-二羧酸二甲酯；(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基)氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-3-氯4-羧酸甲酯；(R)-3’-[[2-[[2-(3,5-二氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯；(R)-3’-[[2-[[2-(3,5-二氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’联苯基]-3-羧酸；(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-3-羧酸；(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-2,4-二羧酸2-甲酯；(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]-2,4-二羧酸；(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]-[1,1’-联苯基]...

【专利技术属性】
技术研发人员：KH多纳尔德森，BG舍雷尔，DE厄林，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]