超细长春西汀复合颗粒及其制备方法技术

本发明专利技术公开了超细长春西汀复合颗粒及其制备方法，属于难溶性药物微粉化领域。长春西汀质量百分含量为5-50％、水溶性药用辅料的质量百分含量为50-95％，长春西汀平均粒径为500-2000nm。制备方法包括：将长春西汀药物溶解在酸中，然后快速置于含有水溶性药物辅料的碱溶液中进行中和反应，得到纳米长春西汀药物混悬液。将所得的纳米长春西汀药物混悬液过滤、洗涤并再次分散到含有水溶性药用辅料的水溶液中喷雾干燥，即得到超细长春西汀药物复合颗粒，实现了该药物的微粉化。该复合颗粒具有药物颗粒粒径小，溶出速率高等优点，同时，本发明专利技术提供的方法操作简单，易于放大和工业化生产，具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种超细长春西汀药物复合颗粒的制备方法，特别是采用反应结晶法制备超细长春西汀药物复合颗粒的方法，属于难溶性药物微粉化领域。技术背景长春西汀(vinpocetine)，化学名：乙基(13as，13bs)-13a-乙基-2，3，5，6-13a，13b六氢-1H-吲哚[3，2，1-de]吡啶[3，2，1-ij][1，5]-二氮杂萘-12-羧酸，其结构式为：长春西汀是从夹竹桃科小蔓长春花中提取的生物碱，经合成、筛选一系列衍生物而开发的阿扑长春胺酸乙酯制剂，系脑血管扩张剂，能维持或恢复脑血管的生理性扩张，增加缺血区的正常脑血流量，提高脑对血氧的利用率，改善缺氧脑组织的代谢。自1978年由匈牙利Gedeon Richter公司开发成功以来，因临床效果显著以及安全性和耐受性良好，临床应用范围正在不断扩大，现已成为欧美国家及日本的常规用药。几十年来，大量科学研究证实，长春西汀对大脑血管有选择性作用，能够选择性改善大脑的血液循环，促进大脑的能量代谢，调节神经递质系统功能，多方面保护大脑免受缺血缺氧的损害。对预防及治疗脑出血后遗症、脑动脉硬化和高粘血症有良好的疗效，并有改善记忆力、改善情绪，改善老年性的听觉和视觉异常等作用。但是，长春西汀属于水难溶性的药物，在水中的溶解度极低，口服生物利用度较差。有报道称，造成长春西汀生物利用度低的原因有：1.长春西汀在水中的溶解度极低，严重影响了药物的溶出和吸收；2.肝脏的首过效应；3.食物效应对药物吸收影响明显。在上述因素中，溶出过程是制约其生物利用度的关键因素。根据Ostwald Freundrich方程，药物溶出速率和药物颗粒大小呈反比，降低药物颗粒粒径可以大幅提高其溶出速率，从而显著提高药物的生物利用度，减小个体差异，降低毒副作用。当前，有关提高长春西汀生物利用度的研究大多集中于普通制剂的研制和改进上，如制备长春西汀缓释片(专利CN1810242)、长春西汀滴丸剂(专利CN1919195)、长春西汀冻干粉针剂(专利CN101264064)等。通过上述方法，有的使长春西汀的生物利用度得到了一定提高，但是这些方法都存在过程复杂、稳定性较差、制备方法陈旧的问题，更重要的是，上述方法所制备的药物颗粒较大，长春西汀的生物利用度没有得到充分的提高。现有技术大多是选用不同药物辅料对药物剂型进行改进，但在制备方法上没有明显进步。本专利技术的不同之处在于，使用反应结晶法对长春西汀药物进行微粉化以提高其比表面积，从而显著提高药物的溶出速率。而目前尚未见到通过该法提高长春西汀药物溶出速率的相关报道。反应结晶法，其原理是：通过两种或更多种组分的化学反应产生过饱和度而进行结晶的过程。在此过程中，可以通过加入反应剂或调节酸碱比例来产生新物质。当该物质在溶液中的浓度超过其溶解度时就会结晶析出。通过对过程中反应温度、表面活性剂种类与用量、酸碱体积比等反应参数的控制可以达到生成微细颗粒的目的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种超细长春西汀药物复合颗粒制备的新方法，通过长春西汀原料药溶液与含有药用辅料的碱溶液混合得到的混悬液进行喷雾干燥制得超细长春西汀药物复合颗粒，从而提高药物的溶出速率和口服生物利用度。本专利技术所提供的一种超细长春西汀药物复合颗粒是以长春西汀纳米颗粒为活性成分、以水溶性药用辅料为载体的微米级复合颗粒，所述长春西汀质量百分含量为5-50％、水溶性药用辅料的质量百分含量为50-95％，颗粒粒径500-2000nm。所述的水溶性药用辅料为聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、十二烷基硫酸钠、壳聚糖、海藻酸钠、乳糖中的一种或它们的混合物。本专利技术的超细长春西汀药物复合颗粒是由反应结晶法制备的，将长春西汀原料药与酸配制的药物溶液，与含有水溶性药用辅料的碱溶液混合，再将混合后得到的长春西汀混悬液洗涤、过滤并再次分散到含有水溶性药用辅料的水溶液中喷雾干燥，即得到超细长春西汀药物复合颗粒，。具体的步骤和方法如下：A：将原料药溶于酸溶液中，经微孔滤膜过滤去除杂质，配制成浓度为1-100mg/mL澄清药物溶液；B：将药用辅料溶于碱溶液中，配成浓度为0.1-15mg/mL的辅料碱溶液；C：在反应结晶温度在0-30℃下，将A步骤的药物溶液与B步骤的药用辅料碱溶液混合并同时加以搅拌，得到长春西汀药物颗粒混悬液，其中原料药溶液与药用辅料碱溶液的体积比为1∶5-1∶20，搅拌速度为1000rpm-10000rpm；D：将C步骤的药物颗粒混悬液洗涤、过滤并再次分散到含有水溶性药用辅料的水溶液中喷雾干燥，即得到超细长春西汀药物复合颗粒。喷雾干燥时控制进口温度为100-150℃，出口温度为60-90℃，进料速度为5-40mL/min，压缩空气压力为0.4-0.8Mpa。上述所述的酸为对药物有一定溶解度的物质，可以是下列物质中的一种或它们的混合物：盐酸、醋酸、柠檬酸，但不限于上述物质。上述所述的碱可以是下列物质中的一种或它们的混合物：氢氧化钾、氢氧化钠、氨水，但不限于上述物质。纳米颗粒具有很高的表面能，极易团聚，达不到纳米尺寸效应。将药物活性组分的纳米粒分散在水溶性载体中制成复合颗粒，则避免了纳米粒子的团聚，药物颗粒可以呈现出良好的水再分散性。同时复合颗粒具有稳定性好、便于携带与运输、利于储存等优点。本专利技术结合反应沉淀法和喷雾干燥技术，制备出了结晶型超细长春西汀药物复合颗粒。产品中药物颗粒平均粒径小，具有良好的溶出性能。所制备的结晶型超细长春西汀药物复合颗粒，颗粒粒径500-2000nm，晶型与原料药相同；结晶型复合颗粒15min溶出可达90％以上。该法工艺简单，易于规模化生产，具有良好的应用前景。本专利技术的有益效果是：1、长春西汀纳米颗粒是通过反应沉淀法制备的，该方法新颖简单，并且易于操作，对搅拌条件要求不高。在一般搅拌强度下，将药物溶液与含有表面活性剂的辅料碱溶液混合后就可得到长春西汀纳米混悬液。2、本专利技术所制备的超细长春西汀药物复合颗粒，其中的药物颗粒粒径小，具有良好的溶出性能，15分钟内即可溶出91％，而同比例长春西汀原料药与辅料过筛混匀的物理混合粉体在120分钟内的溶出量仅为70％。3、本专利技术所制备的超细长春西汀药物复合颗粒，可根据需要制备成不同剂型，如片剂、颗粒剂、胶囊以及混悬剂。4、本专利技术的超细长春西汀药物复合颗粒的组成比较简单，载体材料为常用的药用辅料。5、本专利技术所采用的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种超细长春西汀药物复合颗粒，为一种以长春西汀纳米颗粒为活性成
分、以水溶性药用辅料为载体的复合粉体，其特征是，所述长春西汀质量百分
含量为5-50％、水溶性药用辅料的质量百分含量为50-95％，长春西汀平均粒径
为500-2000nm。
2.按照权利要求1的超细长春西汀药物复合颗粒，其特征在于：水溶性药
用辅料为聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、羟丙基甲基
纤维素、甘露醇、十二烷基硫酸钠、壳聚糖、海藻酸钠、乳糖中的一种或它们
的混合物。
3.权利要求1或2超细长春西汀药物复合颗粒的制备方法，其特征在于：
是由反应结晶法制备的，将长春西汀原料药与酸配制的药物溶液，与含有水溶
性药用辅料的碱溶液混合，再将混合后得到的长春西汀混悬液洗涤、过滤并再
次分散到含有水溶性药用辅料的水溶液中喷雾干燥，即得到超细长春西汀药物
复合颗粒，具体包括以下步骤：
A：将原料药溶于酸溶液中，经微孔滤膜过滤去除杂质，配制成浓度为
1-100mg/mL澄清药物溶液；
B：将药用辅料溶于碱溶液中，配成浓度为0.1-15m...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建峰，王浩波，乐园，王洁欣，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：