新双环溴结构域抑制剂制造技术

本发明专利技术提供可通过结合于溴结构域而用作额外末端结构域BET蛋白功能抑制剂的新取代的双环化合物。包含此类化合物的药物组合物用于预防和治疗与溴结构域和额外末端结构域(BET)蛋白相关的疾病和病状。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新双环溴结构域抑制剂本申请要求于2013年6月21日提交的美国临时专利申请号61/837,841的优先权，其据此通过引用整体并入。本专利技术提供新化合物、含有此类化合物的药物组合物、以及它们在预防和治疗与溴结构域和额外末端结构域(BET)蛋白相关的疾病和病状中的用途。组蛋白的翻译后修饰(PTM)参与真核细胞中基因表达和染色质组织化的调控。特异性赖氨酸残基处的组蛋白乙酰化是通过组蛋白乙酰化酶(HAT)和去乙酰化酶(HDAC)调控的PTM。Peserico,A.和C.Simone,“PhysicalandfunctionalHAT/HDACinterplayregulatesproteinacetylationbalance,”JBiomedBiotechnol,2011:371832(2011)。HDAC和HAT的小分子抑制剂正作为癌症疗法在研究中。Hoshino,I.和H.Matsubara,“Recentadvancesinhistonedeacetylasetargetedcancertherapy”SurgToday40(9):809-15(2010)；Vernarecci,S.,F.Tosi和P.Filetici,“TuningacetylatedchromatinwithHATinhibitors:anoveltoolfortherapy”Epigenetics5(2):105-11(2010)；Bandyopadhyay,K.等人,“Spermidinyl-CoA-basedHATinhibitorsblockDNArepairandprovidecancer-specificchemo-andradiosensitization,”CellCycle8(17):2779-88(2009)；Arif,M.等人,“Proteinlysineacetylationincellularfunctionanditsroleincancermanifestation,”BiochimBiophysActa1799(10-12):702-16(2010)。组蛋白乙酰化通过募集经由溴结构域直接结合乙酰化赖氨酸的蛋白质复合物来控制基因表达。Sanchez,R.和M.M.Zhou,“Theroleofhumanbromodomainsinchromatinbiologyandgenetranscription,”CurrOpinDrugDiscovDevel12(5):659-65(2009)。一个这种家族(溴结构域和额外末端结构域(BET)蛋白)包括Brd2、Brd3、Brd4和BrdT，其各自含有可独立地结合乙酰化赖氨酸的两个串联溴结构域，如在Wu,S.Y.和C.M.Chiang,“Thedoublebromodomain-containingchromatinadaptorBrd4andtranscriptionalregulation,”JBiolChem282(18):13141-5(2007)中所综述。通过溴结构域抑制干扰BET蛋白质相互作用导致转录程序的调节，转录程序通常与以细胞周期控制、炎症性细胞因子表达、病毒转录、造血分化、胰岛素转录和脂肪生成的调节异常为特征的疾病相关。Belkina,A.C.和G.V.Denis,“BETdomainco-regulatorsinobesity,inflammationandcancer,”NatRevCancer12(7):465-77(2012)。BET抑制剂被认为可用于治疗与全身性或组织炎症、对感染或缺氧的炎症反应、细胞活化和增殖、脂质代谢、纤维化相关的疾病或病状以及预防和治疗病毒感染。Belkina,A.C.和G.V.Denis,“BETdomainco-regulatorsinobesity,inflammationandcancer,”NatRevCancer12(7):465-77(2012)；Prinjha,R.K.,J.Witherington和K.Lee,“PlaceyourBETs:thetherapeuticpotentialofbromodomains,”TrendsPharmacolSci33(3):146-53(2012)。自身免疫性疾病(其通常是慢性和衰弱性的)是失调的免疫应答的结果，其导致身体攻击其自身细胞、组织和器官。包括IL-1β、TNF-α、IL-6、MCP-1和IL-17的促炎性细胞因子在自身免疫性疾病中过表达。IL-17表达限定被称为Th17细胞的T细胞亚群，Th17细胞部分地由IL-6分化并且驱动自身免疫性疾病的许多致病性后果。因此，IL-6/Th17轴代表自身免疫性疾病疗法的重要潜在成药靶标。Kimura,A.和T.Kishimoto,“IL-6:regulatorofTreg/Th17balance,”EurJImmunol40(7):1830-5(2010)。BET抑制剂预期具有抗炎和免疫调节特性。Belkina,A.C.和G.V.Denis,“BETdomainco-regulatorsinobesity,inflammationandcancer,”NatRevCancer12(7):465-77(2012)；Prinjha,R.K.,J.Witherington和K.Lee,“PlaceyourBETs:thetherapeuticpotentialofbromodomains,”TrendsPharmacolSci33(3):146-53(2012)。BET抑制剂已经显示出具有广谱体外抗炎作用，包括减少活化的免疫细胞中促炎性细胞因子如IL-1β、MCP-1、TNF-α和IL-6的表达的能力。Mirguet,O.,等人,“FromApoA1upregulationtoBETfamilybromodomaininhibition:discoveryofI-BET151,”BioorgMedChemLett22(8):2963-7(2012)；Nicodeme,E.,等人,“Suppressionofinflammationbyasynthetichistonemimic,”Nature468(7327):1119-23(2010)；Seal,J.,等人,“IdentificationofanovelseriesofBETfamilybromodomaininhibitors:bindingmodeandprofileofI-BET151(GSK1210151A),”BioorgMedChemLett22(8):2968-72(2012)。这些抗炎作用的机制可能涉及NF-κB调控的促炎性细胞因子的Brd4共活化的BET抑制剂破坏和/或BET蛋白从细胞因子启动子包括IL-6的位移。Nicodeme,E.,等人,“Suppressionofinflammationbyasynthetichistonemimic,”Nature468(7327):1119-23(2010)；Zhang,G.,等人,“Down-regulationofNF-kappaBTranscriptionalActivit本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种根据式Ib或式IIb的化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物，其中：A选自稠合于环B的5‑或‑6元单环杂环，条件是A不能为取代的或未取代的B为六元芳族碳环或杂环；Y选自N和C；W1选自N和CR1；W2选自N和CR2；W3选自N和CR3；W1、W2和W3可以彼此相同或不同；X选自–NH‑、–CH2‑、‑CH2CH2‑、‑CH2CH2CH2‑、‑CH2CH2O‑、‑CH2CH2NH‑、‑CH2CH2S‑、‑C(O)‑、‑C(O)CH2‑、‑C(O)CH2CH2‑、‑CH2C(O)‑、‑CH2CH2C(O)‑、‑C(O)NH‑、‑C(O)O‑、‑C(O)S‑、‑C(O)NHCH2‑、‑C(O)OCH2‑、‑C(O)SCH2‑，其中一个或多个氢可独立地被氘、羟基、甲基、卤素、‑CF3、酮替代，且其中S可被氧化成亚砜或砜；R4选自3‑7元碳环和杂环；以及D1选自5‑元单环杂环，其中D1经由为D1环内双键的部分的碳原子连接至所述B环；R1和R2独立地选自氢、氘、烷基、‑OH、‑NH2、‑硫代烷基、烷氧基、酮、酯、羧酸、脲、氨基甲酸酯、氨基、酰胺、卤素、砜、亚砜、硫化物、磺酰胺和–CN；R3选自氢、‑NH2、‑CN、‑N3、卤素、–NO2、‑OMe、‑OEt、‑NHC(O)Me、‑NHSO2Me、环氨基、环酰胺基、‑OH、‑SO2Me、‑SO2Et、‑CH2NH2、‑C(O)NH2、‑C(O)OMe和氘；条件是如果R3为氢且A为5‑元环，则D1不能为并且条件是如果D1为且R2和R3为氢且R1为–OMe，则所述A‑B双环不同于并且条件是如果D1为且R1、R2、R3中的每一个为氢，则所述A‑B双环不为并且条件是如果R1、R2、R3中的每一个为氢，则A‑B双环不为并且条件是如果R1、R2、R3中的每一个为氢，则A‑B双环不为...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.21 US 61/837,8411.一种选自式IIb'和式IId'的化合物：或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：环A和B可任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氘、-NH2、氨基、C1-C6烷基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烯基和C1-C6烷氧基；X选自–NH-、–CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-和-CH(OH)-，其中一个或多个氢可独立地被氘或卤素替代；R4选自任选取代的3-6元碳环；以及D1选自如下5-元单环杂环：其任选地被一个或多个独立地选自氘和C1-C4烷基的基团取代，所述基团中的每个可任选地被F、-OH和/或-NH2取代。2.根据权利要求1所述的化合物，选自式IIb"或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Z选自氢、氘、-NH2、氨基、C1-C6烷基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烯基和C1-C6烷氧基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自C3-C6环烷基和苯基环，其任选地被独立地选自氘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CF3、CN和-C1-C4硫代烷基的一个或多个基团取代，其中每个烷基、烷氧基和硫代烷基可任选地被F、Cl或Br取代。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R4为苯基环，其任选地被独立地选自氢、氘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、卤素、酰胺、-CF3、CN、-N3、C1-C4酮、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-C1-C4硫代烷基、羧基和/或酯的基团取代，所述基团各自可任选地被以下取代：氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代。5.根据权利要求4所述的化合物，其中的C1-C4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基；C1-C4烷氧基选自甲氧基、乙氧基和异丙氧基；卤素选自F和Cl；并且-C1-C4硫代烷基选自–SMe、-SEt、-SPr和-SBu。6.根据权利要求1所述的化合物，其中D1是其任选地被一个或多个独立地选自氘和C1-C4烷基的基团取代，所述基团中的每个可任选地被F、-OH和/或-NH2取代。7.根据权利要求1所述的化合物，其中D1选自8.根据权利要求7所述的化合物，其中D1是9.根据权利要求1所述的化合物，其中X选自–CH2-、-CH(CH3)-和–NH-，其中一个或多个氢可独立地被氘或卤素替代。10.根据权利要求9所述的化合物，其中X选自–CH2-和-CH(CH3)-，其中一个或多个氢可独立地被氘或卤素替代。11.根据权利要求10所述的化合物，其中-X-R4选自–CH2-芳基。12.根据权利要求1所述的化合物，选自式IIb"或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中:Z选自氢、氘、-NH2、氨基、C1-C6烷基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烯基和C1-C6烷氧基；D1为X选自–CH2-和–CH(CH3)-；并且R4为苯基环，其任选地被一个或多个独立地选自氘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CF3、CN和-C1-C4硫代烷基的基团的基团取代，其中每个烷基、烷氧基和硫代烷基可任选地被F、Cl或Br取代。13.一种选自式IIa'"和式IIc'"的化合物:其中:Z如果存在的话，选自氢、氘、-NH2、氨基、C1-C6烷基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烯基、C1-C6烷氧基和羧基；D1为X选自–CH2-和–CH(CH3)-；以及R4为苯基环，其任选地被一个或多个独立地选自氘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CF3、CN和-C1-C4硫代烷基的基团的基团取代，其中每个烷基、烷氧基和硫代烷基可任选地被F、Cl或Br取代。14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述R4苯基环任选地被一个或多个选自甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基的C1-C4烷基；选自甲氧基、乙氧基和异丙氧基的C1-C4烷氧基；选自F和Cl的卤素；和选自–SMe、-SEt、-SPr和–SBu的C1-C4硫代烷基取代。15.根据权利要求13所述的化合物，其中Z选自氢和氨基。16.式IIb"的化合物：或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：X选自–NH-、–CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-C(O)-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2C(O)-和-CH2CH2C(O)-，其中一个或多个氢可独立地被氘、羟基、甲基、卤素、-CF3或酮替代；R4选自任选取代的3-6元碳环和杂环；D1选自如下5-元单环杂环：其任选地被氢、氘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、卤素、酰胺、-CF3、CN、-N3、C1-C4酮、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-C1-C4硫代烷基、-COOH和/或酯取代，所述基团中的每个可任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代；并且Z选自：17.根据权利要求16所述的化合物，其中Z选自18.一种化合物，其选自：9-苄基-2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺；3-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；4-(3-苄基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；4-(1-苄基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；3-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺；N,1-二苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；1-苄基-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)喹喔啉-2(1H)-酮；1-苄基-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；4-(1-(环丙基甲基)-2-甲基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；4-氨基-1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2,4-二胺；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺；4-(氨基甲基)-1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-胺；6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶4-氧化物；6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5(4H)-酮；4-(3-苄基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑；6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苄基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苄基)-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；3,5-二甲基-4-(1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异噁唑；4-(1-苄基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶5-氧化物；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺；4-(1-苄基-3-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛；1-(1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙酮；甲酸1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基酯；4-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰胺；4-(1-苄基-3-硝基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；3,5-二甲基-4-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异噁唑；3,5-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异噁唑；4-(3-(4-氯苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；4-(1-(4-氯苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；4-(3-(4-氟苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；4-(1-(4-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；3,5-二甲基-4-(3-(吡啶-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异噁唑；3,5-二甲基-4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异噁唑；4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；4-(5-(4-氟苄基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)-3,5-二甲基异噁唑；4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺；4-(1-(4-氟苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲唑-4-胺；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮；3-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)氨基)苄腈；4-(1-(4-氟苄基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；4-(1-苄基-2-乙氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；4-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-3,5-二甲基异噁唑；4-(1-(2,4-二氯苄基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；4-(1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；4-(1-(环丙基甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；N-(1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙酰胺；N-(1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙磺酰胺；4-(1-苄基-4-甲氧基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；7-氨基-3-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；3,5-二甲基-4-(2-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异噁唑；3,5-二甲基-4-(2-甲基-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异噁唑；4-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苄腈；4-(1-苄基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；1-(1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺；3,5-二甲基-4-(2-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异噁唑；1-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；3,5-二甲基-4-(2-甲基-1-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异噁唑；4-(1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；5-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)噻吩-2-甲腈；6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶4-氧化物；乙酸6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基酯；1-苄基-6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑；1-苄基-6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；4-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；4-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯酚；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈；4-(1-苄基-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；4-氨基-1-(4-氯苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；1-(4-氯苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；4-(1-苄基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；4-(1-(4-氯苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；1-苄基-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；4-(1-(3,4-二氯苄基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-1-(1-苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺；3,5-二甲基-4-(1-(噻吩-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)异噁唑；N-(1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙酰胺；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-胺；1-(3,4-二氯苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；1-(4-氯苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲唑-4-胺；6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；4-氨基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；1-(4-氯苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；3,5-二甲基-4-(2-甲基-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异噁唑；1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2,4-二胺；6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-硝基-1-(1-苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；N-(1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙酰胺；6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；4-(1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉；4-氨基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；4-(1-(环丁基甲基)-2-甲基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；4-(1-(环戊基甲基)-2-甲基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；1-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；N-(1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(乙氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙酰胺；N-(1-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙酰胺；4-(1-苄基-4-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；3-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-苄基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；(S)-3,5-二甲基-4-(2-甲基-4-硝基-1-(1-苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异噁唑；(R)-3,5-二甲基-4-(2-甲基-4-硝基-1-(1-苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异噁唑；6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-4-硝基-1-(1-苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；4-(1-苄基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·F·奎因，R·王，M·X·江，G·S·马丁，G·S·瓦格纳，P·R·扬，B·C·杜菲，S·刘，
申请(专利权)人：齐尼思表观遗传学公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA