【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物本公开涉及新型化合物、含有该化合物的药物组合物、以及其在预防和治疗疾病和病状中的用途。组蛋白的翻译后修饰(PTM)参与真核细胞中基因表达和染色质组织的调控。特异性赖氨酸残基处的组蛋白乙酰化是通过组蛋白乙酰化酶(HAT)和去乙酰化酶(HDAC)调控的PTM[1]。HDAC和HAT的小分子抑制剂正作为癌症疗法在研究中[2-5]。组蛋白乙酰化通过募集经由溴结构域直接结合乙酰化赖氨酸的蛋白质复合物来控制基因表达[6]。一个这种家族(溴结构域和额外末端结构域(BET)蛋白)包括Brd2、Brd3、Brd4和BrdT,其各自含有可独立地结合乙酰化赖氨酸的两个串联溴结构域,如在[7]中所综述。通过溴结构域抑制干扰BET蛋白质相互作用导致转录程序的调节,转录程序通常与以细胞周期控制、炎性细胞因子表达、病毒转录、造血分化、胰岛素转录和脂肪生成的失调为特征的疾病相关[8]。BET抑制剂被认为适用于治疗与全身性或组织炎症、对感染或缺氧的炎症反应、细胞活化和增殖、脂质代谢、纤维化相关的疾病或病状以及预防和治疗病毒感染[8,9]。自身免疫性疾病(其通常是慢性和衰弱性的)是失调的免疫应答的结果,其导致身体攻击其自身细胞、组织和器官。包括IL-1β、TNF-α、IL-6、MCP-1和IL-17的促炎性细胞因子在自身免疫性疾病中过度表达。IL-17表达限定被称为Th17细胞的T细胞亚群,Th17细胞部分地由IL-6分化并且驱动自身免疫性疾病的许多致病性后果。因此,IL-6/Th17轴代表自身免疫性疾病疗法的重要潜在成药靶标[10]。BET抑制剂预期具有抗炎 ...
【技术保护点】
一种式I的化合物:或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物,其中:W1选自N和CR5;W2选自N和CR4;W3选自N和CR3;每个W可以是彼此相同或不同的;R1选自碳环或杂环;R2选自5或6元单环碳环或5或6元单环杂环;R3、R4和R5各自独立地选自氢、烷基、‑OH、‑NH2、硫代烷基、烷氧基、酮、酯、羧酸、脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、氨基、酰胺、卤素、碳环、杂环、砜、亚砜、硫化物、磺酰胺以及‑CN;R3和R4可连接以形成任选取代的5、6或7元碳环或杂环;R4可连接至B或R2以形成碳环或杂环;X选自O和S;A选自‑CRxRy‑、C=O、‑C(O)CRxRy‑、‑CRxRyCRzRv‑、‑SO2‑、‑CRxRyCRzRvO‑、‑CRxRyCRzRvN‑、‑CRxRyCRzRvS‑和‑CRxRyCRzRvCRQRR‑;Rx、Ry、Rz、Rv、RQ和RR各自独立地选自氢、烷基(C1‑C8)、卤素、‑OH、‑CF3、氨基、烷氧基(C1‑C8)、羧基、‑CN、砜、亚砜、碳环和杂环,或选自Rx、Ry、Rz、Rv、RQ和RR的两个取代基可形成氧代或硫代‑氧代基团,或选自Rx、Ry、Rz、Rv ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.12.21 US 61/745,2741.式II的化合物:或其立体异构体或药学上可接受的盐,其中:W1选自N和CR5;W2选自N和CR4;W3选自N和CR3,其条件是如果W3是N,则R5和R4两者均不是-OH;W1、W2和W3各自可以是彼此相同或不同的;R1选自环丙基、苯基、吡啶基、噻吩、环丁基、哌啶、哌嗪和环戊基,其各自任选地被C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8烷氧基、-CN、-OH、卤代、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2取代;V是异噁唑,其任选地被以下取代:C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、卤素、酰胺、-CF3、CN、-COOH和酯,其各自可任选地被-OH、-NHMe、-OMe取代,其中异噁唑通过碳-碳键连接至分子的剩余部分;R3、R4和R5各自独立地选自氢、C1-8烷基、-OH、-NH2、C1-8烷氧基、-COOH、氨基、酰胺、卤素、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、3-7元杂环、-NHSO2Me、-SO2NH2以及-CN,其中的任一个可以任选被C1-8烷基、C6芳基、C2-5杂芳基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、C6芳氧基、-CN、-OH、卤代、NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-NH((C6)芳基)或-N((C6)芳基)2取代;或R3和R4可连接以形成基团,其选自:X为O;A选自-CRxRy-、C=O、-CRxRyCRzRv-、-SO2-和-CRxRyCRzRvO-,Rx、Ry、Rz、Rv各自独立地选自氢、C1-C8烷基,并且其条件是如果A是-CH2CH2O-,则R1不是且B不存在并且V直接连接至中心环;且其中酰胺是指形式-NRaC(O)(Rb)-或-C(O)NRbRc,其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢和C1-8烷基;氨基是指形式-NRdRe或-N(Rd)Re-,其中Rd和Re独立地选自氢、C1-8烷基、C6芳基、C2-6杂芳基和3-7元杂环,其各自任选被C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素取代;且酯是指结构-C(O)O-Rj,其中O未结合至氢,且Rj是C1-C8烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐,其中V是3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐,其中W1是CR5。4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐,其中W2是CR4。5.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐,其中A选自C=O和-CRxRy-。6.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐,其中R1选自苯基和吡啶基环,其各自任选地被C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8烷氧基、-CN、-OH、卤代、-NH(C1-8烷基)或-N(C1-8烷基)2取代。7.化合物,所述化合物选自:6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-苯乙基哒嗪-3(2H)-酮(实施例1);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(吡啶-2-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例2);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例3);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例4);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例5);1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(实施例6);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例7);1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(实施例8);1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例9);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例10);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例11);1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例12);4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(实施例13);2-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例14);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(喹喔啉-6-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例18);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例19);2-苄基-4-甲基-6-(5-甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例20);2-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮(实施例21);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-氟苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例22);2-(3-氯苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例23);2-((3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基)苄腈(实施例24);2-(4-氯苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例25);2-(2-氯苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例26);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例27);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-甲基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例28);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-甲基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例29);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-甲基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例30);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例31);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-氟-5-甲基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例32);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例33);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例34);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例35);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例36);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例37);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例38);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例39);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例40);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例41);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例42);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-苯基丙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例43);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例44);2-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例45);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例46);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(喹啉-8-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例47);1-(环丙基甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例48);1-(环丁基甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例49);1-(3-(二氟甲基)苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例50);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-苯氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例51);1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)酮(实施例55);1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例56);1-苄基-5-(5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例57);1-苄基-5-(异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例58);1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氟吡啶-2(1H)-酮(实施例63);1-苄基-3-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例64);1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例66);1-苄基-3-环丙基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例67);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮(实施例68);1-(4-氯苯甲酰基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例69);1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(实施例70);N-(1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺(实施例71);1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例72);3-氨基-1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例73);1-苄基-3-(苄基氨基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例74);1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例75);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例76);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(萘-2-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例77);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例78);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(噻吩-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例79);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-氟苄基)-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮(实施例84);2-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮(实施例85);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基-2-(吡啶-4-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例87);2-(环丁基甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例88);4-((3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例89);2-(2,6-二氟苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例90);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例91);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2,4,6-三氟苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例92);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-氟苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例93);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例94);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(2-氟苯基)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例95);2-(2-氯-6-氟苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例96);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(异噁唑-4-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例97);5-(5-氨基-3-甲基异噁唑-4-基)-1-苄基吡啶-2(1H)-酮(实施例98);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例101);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(喹啉-8-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例102);1-(1-(2-氯苯基)乙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例103);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例104);1-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例105);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-苯基丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例106);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(噻吩-3-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例107);(R)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例108);(S)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例109);(S)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例110);(R)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例111);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例112);1-(1-(3-氯苯基)乙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例113);1-苄基-6-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例114);1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例115);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例121);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例122);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例123);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(2-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例124);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例125);1-(3-氯苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例126);1-(2-氯苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例127);1-(4-氯苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例128);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例129);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例130);1-(3,4-二甲氧基苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例131);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例132);(S)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例133);(R)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例134);2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄腈(实施例135);1-(2,4-二氯苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例136);4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄腈(实施例137);1-(2,4-二氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例138);1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例139);1-(2-氯-4-氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例140);1-(4-氯-3-氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例141);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例142);2-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例143);6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3,4,5-三氟苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例144);5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-(甲磺酰基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例145);1-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例146);1-(3-氯-4-氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例147);1-((1H-吲唑-5-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例148);1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例149);1-((4-氯苯基)磺酰基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例150);5-(3-氨基-5-甲基异噁唑-4-基)-1-苄基吡啶-2(1H)-酮(实施例151);3-氨基-1-(4-氯苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例152);1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例153);1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(实施例154);1-(3,4-二氯苄基...
【专利技术属性】
技术研发人员:S·刘,B·C·杜菲,J·F·奎因,M·X·江,R·王,G·S·马丁,H·赵,B·F·莫里诺,P·R·扬,
申请(专利权)人:齐尼思表观遗传学公司,
类型:发明
国别省市:加拿大;CA
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