本发明专利技术涉及具有下列功能的取代杂环化合物的合成和含有这些化合物的药物组合：都能够抑制或拮抗一个酪氨酸激酶的受体家族，原肌球蛋白相关的激酶（Ｔｒｋ），特别是神经生长因子（ＮＧＦ）的受体－ＴｒｋＡ。这项发明专利技术还涉及这些化合物在治疗和／或预防下列症状中的应用：疼痛，癌症，血管再狭窄，动脉粥样硬化，牛皮癣，血栓形成，与髓鞘形成障碍型或脱髓鞘病有关的疾病，失调或损伤，又或者与神经生长因子ＴｒｋＡ异常活性有关的疾病或失调。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有下列功能的取代杂环化合物的合成和含有这些化合物的药物组合都能够抑制或拮抗一个酪氨酸激酶的受体家族，原肌球蛋白相关的激酶(Trk)，特别是神经生长因子(NGF)的受体-TrkA。这项专利技术还涉及这些化合物在治疗和/或预防下列症状中的应用疼痛，癌症，血管再狭窄，动脉粥样硬化，牛皮癣，血栓形成，与髓鞘形成障碍型或脱髓鞘病有关的疾病，失调或损伤，又或者与神经生长因子TrkA异常活性有关的疾病或失调。
技术介绍
酪氨酸激酶的受体蛋白家族(Trk)有三名家庭成员TrkA，TrkB和TrkC。他们对神经营养因子配体具有高亲和结合力，并且调解由其引起信号的转导。这些配体的原型成员为神经生长因子(NGF)，脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养素3_5(NT 3-5) 0此外， 一个缺乏酶活性辅助受体，P75，已被确定以低亲和力结合所有神经营养因子(NTs)以及调节神经营养因子信号。Trks以及它们的配体在中央和周围神经系统生长中的关键作用已由小鼠基因中断研究确定。特别需要指出是，TrkA-NGF的相互作用被证明是某些周围神经元参与疼痛信号调解的必要条件。据显示，TrkA表达的增加也与胰腺癌的疼痛水平的增加密切相关(朱等，临床肿瘤学杂志，17 :2419- (1999))。在人类骨关节炎软骨细胞中也发现了神经生长因子和TrkA的表达增加(扬诺内等人，风湿杂志41 :1413-1418(2002)).TrkA (原肌球蛋白-受体激酶A)是一个细胞表面的受体激酶。它含有一个细胞外的，一个跨膜的，以及一个胞质激酶区。一个神经营养因子的结合引起受体齐聚，在激酶结构域的酪氨酸残基磷酸化，并且激活细胞间信号传导通路，包括Ras蛋白-丝裂原活化蛋白激酶(Ras/MAPK)的级联，磷酸酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B (PII-Akt)信号通路的激活， 以及IP3依赖性的Ca2+的释放。酪氨酸激酶的活性是通过这类受体的信号转导的绝对必要条件。在神经系统以外的多种细胞中也已发现了神经生长因子的受体。例如，在人体单核细胞，T-和B-淋巴细胞，以及肥大细胞中都发现了 TrkA。有几个本领域里已知的anti-TrkA抗体或anti_NGF抗体的例子。例如，PCT出版号W02006/131952，W02005/061540和EP 1181318中披露在炎症和神经性疼痛的动物模型中使用anti-TrkA抗体作为有效止痛剂。PCT申请号W001/78698，W02004/058184和 W02005/019266披露一种NGF的拮抗剂可以预防或治疗疼痛。PCT申请W02004/096122描述了一种使用anti-NGF抗体和类鸦片止痛剂共同给药来治疗或预防的疼痛的方法。PCT申请W02006/137106披露一种使用anti-TrkA抗体和类鸦片止痛剂共同给药来治疗或预防的疼痛的方法。此外，使用anti-NGF抗体可以明显减轻骨疼痛(塞维克，马等，疼痛杂志115 128-141(2005))ο然而，除抗体以外只有少量已知的TrkA抑制剂，并且只有非常少的(若有)抑制剂对TrkA激酶显示高选择性(包括类似十字孢碱的TrkA抑制剂，CEP-751和CEP-701)。这个专业领域里，很少有合成的有机分子或化合物可作为TrkA或NGF的直接抑制剂或者拮抗剂，特别是在治疗或预防疼痛方面。尽管NGF与TrkA受体的复合晶体结构已经被确定(自然杂志401 :184-188(1996)和254 :411 (1991))，确认有效又有特殊选择性的anti-TrkA或 anti-NGF的小分子有机化合物仍是很困难的。一个有效的Trk抑制剂的临床应用很可能不止是疼痛治疗。该受体的破坏性及其在某些恶性肿瘤中的信号通路都被记录在案。Trk酪氨酸激酶的活跃被认为可以促进细胞增殖的机能不受约束的激活。据认为，单独或组合的TrkA，TrkB,或TrkC激酶的抑制剂， 已对一些最常见的癌症，如脑癌，黑色素瘤，多发性骨髓瘤，鳞状细胞癌，膀胱癌，胃癌，胰腺癌，乳腺癌，头部癌，颈部癌，食道癌，前列腺癌，结肠直肠癌，肺癌，肾癌，卵巢癌，妇科癌，甲状腺癌，以及一些血液肿瘤。来他替尼(CEP-701，Cephalon公司)是几个酪氨酸激酶的吲哚并咔唑抑制剂，包括受体Flt-3和TrkA。CEP-701和一个泛Trk抑制剂CEP-751都已经进入了急性髓系白血病治疗(AML)，胰脏癌和多发性骨髓瘤(MM)和/或前列腺癌的第二期临床试验。特别值得注意的是有报告显示以下情形与神经生长因子和TrkA受体激酶的表达异常有关人类前列腺癌和胰管腺癌的进展，并且在急性髓系白血病(AML)，甲状腺和乳癌中激活Trks染色体重排；以及在结肠肿瘤中受体点突变被预测组成性激活。除了这些激活机制，有文献报告Trk受体和配体在多种肿瘤中被提升，包括多发性骨髓瘤，黑色素瘤，神经母细胞瘤，胰腺癌和卵巢癌。神经营养因子及其相应的Trk受体亚型已被证明在恶性肿瘤细胞中发挥的多效性反应，包括加强肿瘤侵袭和趋药性，激活细胞凋亡，刺激克隆生长， 以及改变细胞形态。在以下癌症中都观察到这些效应前列腺癌，乳腺癌，甲状腺癌，结肠癌，恶性黑色素瘤，肺癌，胶质母细胞瘤，胰腺类癌以及多种儿科和神经外胚层来源的肿瘤， 包括母细胞瘤，神经母细胞瘤和髓母细胞瘤。神经营养因子及其受体亚型通过自分泌或旁分泌机制涉及细胞和周围的实质和间质组织与上述癌症有牵连。总的来说，Trk在多种类型的肿瘤中的致癌特性使调节Trk受体信号成为在不同的肿瘤治疗有潜在吸引力的介入点。由于治疗的希望与抑制TrkA有关，而且相对缺乏有效的及有选择性的抑制剂，市场非常需要发现有效的和有特殊亚型选择性TrkA的抑制剂。特别是可能治疗或预防与 TrkA的活动有关的疾病或失调的有口服活性的小合成分子。专利技术概述本专利技术的对象是一个系列小合成分子作为NGF受体TrkA抑制剂和/或拮抗剂的使用。可以做为药剂治疗和/或防止与抑制TrkA相关的疾病，包括疼痛，癌症，再狭窄，动脉粥样硬化，牛皮癣，血栓形成，或某种与髓鞘形成障碍型或脱髓鞘有关的疾病，失调或损伤。一方面，本专利技术提供具有结构式(I)的化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物权利要求1.一个具有结构式(I)的多元环化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物其中η是1，2，或3 ；m是 或1 ；A 是 C，N，0，S, NR1, C = CR1 (E 禾口 Z 异构体)，C = NR1 (E 禾口 Z 异构体)，C (R1R2)，CR1 = CR2-CR1' R2，(E 和 Z 异构体)，或 CR1 = CR2-NR1' (E 和 Z 异构体)；B 是 C，N，0，S, NR3，或 C (R3R4)；J，K，L，和M各自独立是N或CR5 ；Y is 0，S, NR6, or C(R6R7)；R1，R2，R1，，R2，，R3，R4，R5，R6，和R7各自独立是氢原子，卤素，酰基，取代酰基，烷氧基羰基，取代烷氧基羰基，芳氧基羰基，取代芳氧基羰基，-CONR8R9,烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；和R8和R本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一个具有结构式（Ｉ）的多元环化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，或生理功能衍生物：其中ｎ是１，２，或３；ｍ是０或１；Ａ是Ｃ，Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＮＲ１，Ｃ＝ＣＲ１（Ｅ和Ｚ异构体），Ｃ＝ＮＲ１（Ｅ和Ｚ异构体），Ｃ（Ｒ１Ｒ２），ＣＲ１＝ＣＲ２－ＣＲ１’Ｒ２’（Ｅ和Ｚ异构体），或ＣＲ１＝ＣＲ２－ＮＲ１’（Ｅ和Ｚ异构体）；Ｂ是Ｃ，Ｎ，Ｏ，Ｓ，ＮＲ３，或Ｃ（Ｒ３Ｒ４）；Ｊ，Ｋ，Ｌ，和Ｍ各自独立是Ｎ或ＣＲ５；Ｙ ｉｓ Ｏ，Ｓ，ＮＲ６，ｏｒ Ｃ（Ｒ６Ｒ７）；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ１’，Ｒ２’，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，和Ｒ７各自独立是氢原子，卤素，酰基，取代酰基，烷氧基羰基，取代烷氧基羰基，芳氧基羰基，取代芳氧基羰基，－ＣＯＮＲ８Ｒ９，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；和Ｒ８和Ｒ９各自独立选自于氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；又或者，当Ｒ８和Ｒ９都不是氢，Ｒ８和Ｒ９与其连接的氮原子一起形成一个４元，５元，６元，或７元杂烷环。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·JQ·吴，
申请(专利权)人：VM制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US
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