作为激酶抑制剂的(3Z)-3-(2,3-二氢-1H-茚-1-叉)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）所示的有机分子，其中：Ｘ是Ｏ；Ｙ是［Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］］↓［ｃ］；Ｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、ａ、ｂ和ｃ定义如说明书；和其药学可接受的盐，所述有机分子能够调节酪氨酸主导的信号转导，从而控制、调节和／或抑制异常的细胞增殖。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为激酶抑制剂的(3z)－3－(2,3－二氢－1h－茚－1－叉)－1,3－二氢－2h－吲哚－2－酮的制作方法(3Z)-3-(2，3-二氢-1H-茚-1-叉)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮对相关申请的交叉引用本专利申请是2002年4月提交的系列号No.10/116,309的延续部分。
技术介绍
1.专利
本专利技术涉及新的化合物，其能够调节、控制和/或抑制酪氨酸激酶信号转导。本专利技术还涉及从受体或非受体级控制、调节或抑制酪氨酸激酶用于预防和/或治疗与未控制的酪氨酸激酶信号转导有关的紊乱的方法，所述的紊乱包括细胞增长、代谢和血管增殖紊乱。2.相关领域的描述蛋白质酪氨酸激酶(PTK)包括大量且性质不同的、具有酶活性的蛋白质。PTK在控制细胞增长和分化中起重要作用。例如，受体酪氨酸激酶调节的信号转导起源于细胞外的与一种特定生长因子(配体)的相互作用，随后受体二聚，暂时刺激内在性蛋白酪氨酸激酶活性和磷酸化作用。从而为细胞内的信号转导分子产生接合点并且导致与那些促进适应细胞应答(例如，细胞分裂、代谢动态平衡和对细胞外微环境的应答)的一系列细胞质信号分子形成配合物。就受体酪氨酸激酶而言，其还已显示出对信号分子SH2(src同源性)区域起高亲合性结合位点作用的那些酪氨酸磷酸化位点。已经确定了与受体酪氨酸激酶(RTK)常在一起的若干细胞内基质。它们可以分成两个主要的族(1)具有一个催化区域的基质；和(2)缺乏这样的区域但是用作接合体并且与催化活性的分子关联的基质。在受体或蛋白质和它们的基质的SH2区域之间的相互作用的专一性通过紧靠在磷酸化的酪氨酸残基周围的氨基酸残基决定。在特定的受体上，在SH2区域和磷酸酪氨酸残基周围的氨基酸序列之间结合亲合性的差别与在它们的基质磷酸化作用分布图中观察到的差别一致。这些观察建议各受体酪氨酸激酶的功能不仅通过其表达式的类型和配体有效性决定，而且通过由特定受体激活的下游信号转导途径的排列决定。因此，磷酸化作用提供了一个重要的控制步骤，其决定了由特定生长因子受体以及分化因子受体募集的信号途径的选择性。在PTK中异常的表达或突变已经显示出导致了无控制的细胞增殖(例如恶性肿瘤肿瘤)或者在栓体发育过程中的缺陷。因此，生物医学界已经消耗了大量资源用来发现PTK族成员特定的生物作用、它们在分化过程中的功能、它们在肿瘤发生和其它疾病中的介入、在被配体激化时它们的信号转导途径下的生物化学的机理和新药物的研制。酪氨酸激酶可能有受体型(具有细胞外的、贯穿细胞膜的和细胞内的区域)或非受体型(全部在细胞内的)。RTK包括具有不同生物活性的一大族贯穿细胞膜的受体。当与配体结合时RTK的内在功能被激活，其引起受体和许多细胞基质的磷酸化，随后引起各种细胞应答。目前，已经确定了至少十九(19)个不同的RTK亚族。一个RTK亚族表示为HER亚族，被认为由EGFR、HER2、HER3和HER4组成。对Her亚族的受体的配体包括上皮生长因子(EGF)、TGF-α、双调蛋白、HB-EGF、betacellulin和heregulin。第二族RTK表示为胰岛素酶亚族，由INS-R、IGF-1R和IR-R组成。第三族是″PDGF″亚族，包括PDGF A和ss受体，CSFIR、c-kit和FLK-II。RTK的另一个亚族确定为FLK族，认为由激酶嵌入区域-受体胎肝激酶-1(KDR/FLK-1)、胎肝激酶4(FLK-4)和厌酪氨酸激酶1(flt-1)组成。这些受体的每一种最初被认为是造血生长因子的受体。RTK的其它两个亚族已经被称为FGF受体族(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)和Met亚族(c-met和Ron)。因为在PDGF和FLK亚族之间的相似性，这两个亚族常常被在一起考虑。在Plowman等人，1994，DN & P7(6)334-339中确定了已知的RTK亚族，该文献引用在此作为参考。非受体酪氨酸激酶表示许多缺少细胞外和横跨膜的片段的细胞酶。目前，已经确定了超过二十四种单独的非受体酪氨酸激酶，包括十一(11)个亚族(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70 Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK)。目前，非受体酪氨酸激酶的Src亚族由数目最多的PTK组成，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。酶的Src亚族与肿瘤生成有关。在Bolen，1993，Oncogen 82025-2031中提供了更详细的非受体酪氨酸激酶的描述，该文献引入在此作为参考。已经认为许多酪氨酸激酶(RTK或非受体酪氨酸激酶)涉及了细胞信号通道，引起细胞信号级联，导致致病状况，包括癌症、牛皮癣和过度免疫反应。鉴于推测的PTK对控制、稳定和调节细胞增殖、与异常细胞增殖有关的疾病和病症的重要性，已经进行了许多尝试，用各种方法发现受体和非受体酪氨酸激酶″抑制剂″，包括使用突变配体(US 4,966,849)，可溶性受体和抗体(PCT申请WO94/10202；Kendall & Thomas，1994，Proc.Nat′1 Acad.Sci 9010705-09；Kim，et al，1993，Nature362841-844)，RNA配体(Jellinek，et al，Biochemistry 3310450-56)；Takano，et al，1993，Mol.Bio.Cell 4358A；Kinsella，et al，1992，Exp.Cell Res.19956-62；Wright，etal，1992，J.Cellular Phys.152448-57)和酪氨酸激酶抑制剂(PCT申请WO 94/03427；WO 92/21660；WO 91/15495；WO 94/14808；US5,330,992；Mariani，et al，1994，Proc.Am.Assoc.CancerRes.352268)。近年来已经尝试确定起酪氨酸激酶抑制剂作用的小分子。例如，通常已将双二单环的、双环的或杂环的芳基化合物(PCT申请WO92/20642)，亚乙烯基-氮杂吲哚衍生物(PCT申请WO94/14808)和1-环丙基-4-吡啶基-喹诺酮(US5,330,992)描述为酪氨酸激酶抑制剂。苯乙烯基化合物(US5,217,999)、苯乙烯基-取代的吡啶基化合物(US5,302,606)、某些的喹唑啉衍生物(EP申请No.0 566 266A1)、硒代吲哚(seleoindole)和硒醚(PCT申请WO 94/03427)、三环的多羟基化合物(PCT申请WO 92/21660)和苄基膦酸化合物(PCT申请WO91/15495)已被描述为用作酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症的化合物。因此希望确定有效的小化合物，该化合物通过调节受体和非受体酪氨酸激酶的活性特定地抑制信号转导，控制和调节异常或不适当的细胞增殖，同时这也是本专利技术的一个目的。最后，在美国专利5,792,783、5,834,504、5,883,113、5,883,116和5,886,020中已经公开了一些小化合物，其用于治疗与未调节的TKS转导相关的疾病。这些专利全文引用在此作为参考，用于说明用于其制备的原料和方法、用于本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ所示的化合物，＊＊＊其中Ｘ是０；Ｙ是［Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］］↓［ｃ］；Ｒ↑［１］选自下述基团：卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，ＣＦ↓［３］，ＯＣＦ↓［３］，ＯＣＦ↓［２］Ｈ，ＣＮ，ＳＲ↑［ ２］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２］，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］ＯＲ↑［２］，ＨＮＣ（Ｏ）Ｒ↑［２］，ＨＮＣ（Ｏ）ＯＲ↑［２］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］，ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］，ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ↑［２］）↓［２］，ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↑［２］，ＯＣＨ↓［２］Ｏ，Ｎ（Ｒ↑［２］）（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］和Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］；Ｒ↑［２］选自 氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基和苯基；Ｒ选自下述基团：卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，ＣＦ↓［３］，ＯＣＦ↓［３］，ＯＣＦ↓［２］Ｈ，ＣＮ，ＳＲ↑［２］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２］，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２ ］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］ＯＲ↑［２］，ＨＮＣ（Ｏ）Ｒ↑［２］，ＨＮＣ（Ｏ）ＯＲ↑［２］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］，ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］，ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ↑［２］）↓［２］，ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↑［２］，ＯＣＨ↓［２］Ｏ；ｂ是０或１－２的整数；ａ是０或１－３的整数；ｃ是１－２的整数；ｄ是０或１－５的整数和进一步提供的烷基或苯基可以被一个或两个卤原子、羟基，低级烷氧基或低级烷基氨基基团取代；和其 药学可接受的盐。...

【技术特征摘要】
US 2002-4-3 10/116,309;US 2003-4-1 10/405,5771.通式I所示的化合物， 其中X是O；Y是[C(R2)2]c；R1选自下述基团卤素，C1-C8烷基，CF3，OCF3，OCF2H，CN，SR2，(CH2)dC(O)OR2，C(O)N(R2)2，(CH2)dOR2，HNC(O)R2，HN-C(O)OR2，(CH2)dN(R2)2，SO2N(R2)2，OP(O)(OR2)2，OC(O)OR2，OCH2O，N(R2)(CH2)dN(R2)2和O(CH2)dN(R2)2；R2选自氢和C1-C8烷基和苯基；R选自下述基团卤素，C1-C8烷基，CF3，OCF3，OCF2H，CN，SR2，(CH2)dC(O)OR2，C(O)N(R2)2，(CH2)dOR2，HNC(O)R2，HN-C(O)OR2，(CH2)dN(R2)2，SO2N(R2)2，OP(O)(OR2)2，OC(O)OR2，OCH2O；b是0或1-2的整数；a是0或1-3的整数；c是1-2的整数；d是0或1-5的整数和进一步提供的烷基或苯基可以被一个或两个卤原子、羟基，低级烷氧基或低级烷基氨基基团取代；和其药学可接受的盐。2.权利要求1的化合物，其中c是1。3.权利要求2的化合物，其中R2是H。4.权利要求3的化合物，其中b是0。5.权利要求3的化合物，其中R1选自CH3、F和Cl。6.权利要求3的化合物，其中a是0。7.权利要求3的化合物，其中R选自NHCOR7和N(R7)2，其中R7选自氢、C1-C4烷基和苯基，其中所述烷基或苯基可以被羟基、羟甲基或氨基取代基取代。8.权利要求6的化合物，其中R7选自氢、甲基、乙基、羟丙基和氨基羟甲基苯基。9.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自3-(3H-异苯并呋喃-1-叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，5-氯-3-(3H-异苯并呋喃-1-叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，3-(3H-异苯并呋喃-1-叉)-4-甲基1，3-二氢-吲哚-2-酮，5-氟-3-(3H-异苯并呋喃-1-叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，3-(6-氨基-3H-异苯并呋喃-1-叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，N-[3-(2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-叉)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]乙酰胺，N-[3-(2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-叉)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-丁酰胺，环丙烷羧酸[3-(2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-叉)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-酰胺，4-氯-N-[3-(2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-叉)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-丁酰胺，2-(4-甲氧基-苯基)-N-[3-(2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-叉)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙酰胺，3-(6-乙基氨基-3H-异苯并呋喃-1-叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，3-(5-氨基-3H-异苯并呋喃-1-叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，5-氨基-2-羟甲基-N-[3-(2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-叉)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-苯甲酰胺，3-[6-(3-羟基-丙氨基)-3H-异苯并呋喃-1-叉]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，3-(5-乙基氨基-3H-异苯并呋喃-1-叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，3-(6-氨基-3H-异苯并呋喃-1-叉)-5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮，3-(5-氨基-3H-异苯并呋喃-1-叉)-5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮，N-[1-(2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-叉)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙酰胺，N-[1-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-叉)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙酰胺，N-[3-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-叉)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙酰胺，3-(6-二甲基氨基-3H-异苯并呋喃-1-叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，3-(6-甲基氨基-3H-异苯并呋喃-1-叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，3-(5-二甲基氨基-3H-异苯并呋喃-1-叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，3-(5-甲基氨基-3H-异苯并呋喃-1-叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，4-氯-N-[3-(2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-叉)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-丙酰胺，3-(6-乙氨基-3H-异苯并呋喃-1-叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮。10.权利要求9的化合物，其中所述化合物选自3-(3H-异苯并呋喃-1-叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，5-氯-3-(3H-异苯并呋喃-1-叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，3-(3H-异苯并呋喃-1-叉)-4-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，5-氟-3-(3H-异苯并呋喃-1-叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，3-(6-氨基-3H-异苯并呋喃-1-叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，N-[3-(2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-叉)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]乙酰胺，3-(6-乙基氨基-3H-异苯并呋喃-1-叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，3-(5-氨基-3H-异苯并呋喃-1-叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，5-氨基-2-羟甲基-N-[3-(2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-叉)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-苯甲酰胺，3-[6-(3-羟基-丙氨基)-3H-异苯并呋喃-1-叉]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，3-(6-氨基-3H-异苯并呋喃-1-叉)-5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮，3-(5-氨基-3H-异苯并呋喃-1-叉)-5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮，N-[1-(2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-叉)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙酰胺，N-[1-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-叉)-1，1-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙酰胺，N-[3-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-叉)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙酰胺。11.用于治疗与未调解的酪氨酸激酶信号转导相关的疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的通式I所示化合物 其中X是O；Y是[C(R2)2]c；R1是选自下述的基团卤素，C1-C8烷基，CF3，OCF3，OCF2H，CN，SR2，(CH2)bC(O)OR2，C(O)N(R2)2，(CH2)bOR2，HNC(O)R2，HN-C(O)OR2，(CH2)bN(R2)2，SO2N(R2)2，OP(O)(OR2)2，OC(O)OR2，OCH2O，N(R2)(CH2)dN(R2)2和O(CH2)dN(R2)2；R2是选自氢和C1-C8烷基和苯基的基团；R是选自下述的基团卤素，C1-C8烷基，CF3，OCF3，OCF2H，CN，SR2，(CH2)dC(O)OR2，C(O)N(R2)2，(CH2)dOR2，HNC(O)R2，HN-C(O)OR2，(CH2)dN(R2)2，SO2N(R2)2，OP(O)(OR2)2，OC(O)OR2，OCH2O；b是0或1-2的整数；a是0或1-3的整数；c是0或1-2的整数；d是0或1-5的整数；和另外提供的烷基或苯基可以被一个或两个卤原子、羟基、低级烷氧基和低级烷基氨基取代；和其药学上可接受的盐。12.权利要求11的方法，其中所述疾病选自癌症、血管增殖紊乱、纤维化的紊乱、血管系膜细胞增殖紊乱和代谢疾病。13.权利要求11的方法，其中血管增殖紊乱选自糖尿病性视网膜病、与衰老相关的黄斑变性、早产视网膜病、关节炎和再狭窄。14.权利要求11的方法，其中纤维化紊乱选自肝脏硬化、动脉粥样硬化和外科手术粘连。15.权利要求11的方法，其中血管系膜细胞增殖紊乱选自血管球性肾炎、糖尿病患者肾病、恶性肾硬变、血栓性的微血管病综合症、移植排斥反应和肾小球病。16.权利要求11的方法，其中代谢紊乱选自牛皮癣、糖尿病、伤口愈合、炎症和神经变性疾病。17.通式II所示的化合物， 其中X是O；Y是[C(R9)2]c；R10选自卤素、硝基、羟基、烃基、取代的烃基、酰胺、硫酰胺、胺类、硫醚和磺酰基；R8选自卤素、硝基、羟基、烃基、取代的烃基、酰胺、硫酰胺、胺类、硫醚和磺酰基和膦酸；R9选自氢、烃基和取代的烃基；c是0或1-2的整数；b是0或1-3的整数；a是0或1-3的整数；和其药学上可接受的盐。18.用于治疗与未调节的酪氨酸激酶信号转导相关的疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的通式II所示化合物 其中X是O；Y是[C(R9)2]c；R10选自卤素、硝基、羟基、烃基、取代的烃基、酰胺、硫酰胺、胺类、硫醚和磺酰基；R8选自卤素、硝基、羟基、烃基、取代的烃基、酰胺、硫酰胺、胺类、硫醚和磺酰基和膦酸；R9选自氢、烃基和取代的烃基；c是0或1-2的整数；b是0或1-3的整数；a是0或1-3的整数；和其药学上可接受的盐。19.通式所示的化合物， Y是[C(R2)2]c；R1是选自下述的基团卤素，芳基，C1-C8烷基，CF3，OCF3，OCF2H，S(O)fR2，(CR3R4)dC(O)OR2，O(CR3R4)eC(O)OR2，NR2(CR3R4)dC(O)R2，NR2(CR3R4)dC(O)OR2，OP(O)(OR2)2，OC(O)OR2，OCH2O，NR2(CH2)eN(R2)2，O(CH2)N(R2)2，(CR3R4)dCN，O(CR3R4)eCN，(CR3R4)dAr，NR2(CR3R4)dAr，O(CR3R4)dAr，S(O)f(CR3R4)dAr，(CR3R4)dSO2R2，(CR3R4)dC(O)N(R2)2，NR2(CR3R4)dC(O)N(R2)2，O(CR3R4)dC(O)N(R2)2，S(O)f(CR3R4)eC(O)N(R2)2，(CR3R4)dOR2，NR2(CR3R4)eOR2，O(CR3R4)eOR2，S(O)f(CR3R4)dOR2，C(O)(CR3R4)dR3，NR2C(O)(CR3R4)dR3，OC(O)(CR3R4)dN(R2)2，C(O)(CR3R4)dN(R2)2，NR2C(O)(CR3R4)dN(R2)2，OC(O)(CR3R4)dN(R2)2，(CR3R4)dR3，NR2(CR3R4)dR3，O(CR3R4)dR3，S(O)f(CR3R4)dR3，(CR3R4)dN(R2)2，NR2(CR3R4)eN(R2)2，O(CR3R4)eN(R2)2，S(O)f(CR3R4)dN(R2)2，N(R5)2，OR5，C(O)R5，S(O)fR5；R2是选自下述的基团氢，C1-C8烷基，C1-C8烯基，C1-C8炔基，C1-C4羟烷基，低级烷基苯基，苯基，(CR3R4)dAr，(CR3R4)dC(O)OR2，(CR3R4)dSO2R2，(CR3R4)dOR2，(CR3R4)dOSO2R2，(CR3R4)dP(O)(OR2)2，(CR3R4)dR2，(CR3R4)eN(R2)2，(CR3R4)eNR2C(O)N(R2)2；N(R2)2可形成3-7元杂环，例如吡咯烷、3-氟吡咯烷、哌啶、4-氟哌啶、N-甲基哌嗪、吗啉、2，6-二甲基吗啉、硫吗啉。所述杂环可被一个或多个R3取代；[C(R2)2]c可形成3-7元碳环或杂环；R是选自下述的基团卤素，C1-C8烷基，CF3，OCF3，OCF2H，(CR3R4)dCN，NR2(CR3R4)eCN，O(CR3R4)eCN，S(O)fR2，(CR3R4)dC(O)OR2，NR2...

【专利技术属性】
技术研发人员：SW安德鲁斯，JA伍斯特，CE赫尔三世，EH王，T马隆，X郭，Z朱，S王，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]