金属蛋白酶抑制剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的基质金属蛋白酶抑制剂，其中Ｘ是－ＣＯ↓［２］Ｈ或－ＣＯＮ－ＨＯＨ基团；Ｒ↓［４］是苯基或是５或６元杂芳环，其中环中任何的氮原子可被氧化成Ｎ－氧化物，它可任意地与苯环或与５、６或７元杂环稠合，其中任何环可被任意取代。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具治疗活性的异羟肟酸和羧酸衍生物，涉及它们的制备方法，涉及含这类衍生物的药物组合物以及这类化合物在医药上的应用。这些化合物特别是与组织退化有关的金属蛋白酶的抑制剂，此外也是细胞释放肿瘤坏死因子的抑制剂。专利技术背景能抑制诸如胶原酶、基质溶素和明胶酶等与组织破坏有关的金属蛋白酶(称为“基质金属蛋白酶”，这里用MMP表示)作用的化合物，被认为对治疗或预防包括这类组织破坏的疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎、诸如骨质疏松症的骨质减少、牙周炎、牙龈炎、角膜上皮溃疡或胃溃疡，以及肿瘤转移、侵袭和生长是有潜在用途的。MMP抑制剂对包括髓磷脂降解的神经炎症性疾病，如多发性硬化症的治疗，以及包括关节疾病和实体肿瘤生长以及牛皮癣、增生性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤和血管瘤等依赖血管生成的疾病的治疗也是有潜在价值的。但是，还没有完全了解各别MMP对上述任何疾病的相对贡献。金属蛋白酶的特征在于有锌(II)离子位点存在。现在已知存在有很大范围的包括成纤维细胞胶原酶(1型)、PMN-胶原酶、72kDa-明胶酶、92kDa-明胶酶、基质溶素、基质溶素-2和PUMP-1(J.F.Woessner，FASEB J.1991，5，2145-2154)的金属蛋白酶。许多已知的MMP抑制剂是基于天然氨基酸的多肽衍生物，也是胶原分子裂解位点的类似物。最近Chapman等在论文中(J.Med.Chem.1993，36，4293-4301)报道了在一系列N-羧基烷基多肽中的一些一般结构/活性发现。其它已知的MMP抑制剂有较少的多肽结构，而看作假肽或肽拟似物更为适当。这类化合物一般有能与MMP中锌(II)位点结合的官能团，已知的类型包括结合锌的基团为异羟肟酸、羧酸、巯基和已氧化的磷的基团(如次膦酸和包括氨基膦酸的膦酰胺化物)。两类已知的假肽或肽拟似物类MMP抑制剂分别具有异羟肟酸基团和羧酸基团作为它们的结合锌的基团。除少数例外之外，这些已知的MMP可用下式(I)代表 其中X是与锌结合的异羟肟酸(-CONHOH)或羧酸(-COOH)基团，根据现有技术揭示的这类化合物，基团R1-R5是可变的。揭示这类结构的专利公报的实例如下。在这类化合物中，现有技术认为改变锌的结合基团和取代基R1、R2和R3可对各种金属蛋白酶的相对抑制作用有较大影响。基团X通过与活性位点的锌(II)离子结合而与金属蛋白酶相互作用。一般就对各种金属蛋白酶的抑制活性而言，异羟肟酸基团比羧酸基团好。但是，羧酸基团与其它取代基的结合可对明胶酶(EP-489，577-A)产生选择性抑制。据信R1、R2和R3基团分别占据天然酶底物P1、P1′和P2′氨基酸侧链结合位点。有证据表明，大的R1取代基可增加对基质溶素的活性，R2为(C1-C6)烷基(如异丁基)时对胶原酶有较好的活性，而R2为苯基烷基(如苯基丙基)可对明胶酶比其它金属蛋白酶更有选择性。肿瘤坏死因子(这里称为“TNF”)是一种细胞素，它最初作为与细胞结合的28kD前体而产生。它以17kD的活性形式释放，后者可在体内产生多种有害效应。给予动物或人体时它会导致炎症、发热、心血管效应、出血、凝血和类似于急性感染和休克状态时见到的急性期效应。长期给药也会导致恶病质和厌食。TNF的过量蓄积可能致命的。动物研究有相当多证据表明，用特异性抗体阻滞TNF的作用对急性感染、休克状态、移植物抗宿主反应和自身免疫病可能是有益的。TNF也是一些骨髓瘤和淋巴瘤的自身分泌的生长因子，可能抑制患有这些肿瘤的病人的正常造血。因此认为抑制TNF的产生或作用的化合物对治疗或防治多种炎症、感染、免疫或恶性疾病具有潜在的用途。这些疾病包括，但不限于，败血性休克、血液动力学性休克和脓毒综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、克罗恩氏病、分支杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维变性性疾病、恶病质、移植物排斥、癌、自身免疫病、类风湿性关节炎、多发性硬化、放射损伤、给予诸如OKT3或CAMPATH-1等具免疫抑制作用的单克隆抗体后的毒性和氧过多引起的肺泡损伤。已注意到在许多病症中有过量的TNF产生，这些疾病也具有MMP引起的组织退化的特点，因此，抑制MMP和TNF生成的化合物在治疗或预防具有上述两种抑制的病病时特别有用。最近，WO 93/20047揭示了一类基于异羟肟酸的MMP抑制剂，它也有抑制TNF生成的活性。如上所述，人们已提出具有与锌结合的异羟肟酸或羧酸基团的MMP抑制剂。下列专利公报揭示了基于异羟肟酸的MMP抑制剂US 4599361(Searle)EP-A-0236872(Roche)EP-A-0274453(Bellon)WO 90/05716(British Bio-technology)WO 90/05719(British Bio-technology)WO 90/02716(British Bio-technology)EP-A-0489577(Celltech)EP-A-0489579(Celltech)EP-A-0497192(Roche)WO 92/13831(British Bio-technology)WO 92/17460(SmithKline Beecham)WO 92/22523(Research Corporation Technologies)WO 93/09090(Yamanouchi)WO 93/09097(Sankyo)WO 93/20047(British Bio-technology)WO 93/24449(Celltech)WO 93/24475(Celltech)EP-A-0574758(Roche)下列专利公报揭示了基于羧酸的MMP抑制剂EP-A-0489577(Celltech)EP-A-0489579(Celltech)WO 93/24449(Celltech)WO 93/24475(Celltech)专利技术综述本专利技术基于这样的发现，即上式(I)的化合物，其中X是异羟肟酸或羧酸基团，当具有芳基或杂芳基的R4取代基时，相对于其它方面结合类似而具有通常的R4取代基的化合物，通常所要求的它对基质溶素的活性有意外的增长，但同时也保留了对胶原酶和明胶酶的活性。根据该发现得到了作为已知的金属蛋白酶的广谱抑制剂的化合物。本专利技术的这类化合物也包括抑制TNF生成的能力相对于具有通常的R4取代基而其它方面结构类似的化合物设计进的化合物。该类化合物也包括具有口服能被生物利用的化合物。一般来说，现有技术中已知的对基质溶素有良好活性的金属蛋白酶抑制剂是在R1处有较大取代基的诸如BB-94(WO 90/05719实施例2)的化合物。但是BB-94和R1处有大取代基的化合物口服时比有更小的或没有R1取代基的化合物的生物利用度差。本专利技术化合物的一个特别的有利之处在于将R4的芳基或杂芳基的取代基与无R1取代基或小R1取代基相组合，提供口服活性以及对金属蛋白酶的广谱活性，包括对基质溶素有良好活性。现有技术似乎没有意识到芳基或杂芳基这些R4取代基能增加基于异羟肟酸和羧酸的假肽或肽拟似物类MMP抑制剂对基质溶素的活性。在上述的涉及基于异羟肟酸的MMP抑制剂的公报中，只有WO 93/09097(Sankyo)提出本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式Ⅰ的化合物或它的盐、水合物或溶剂合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｘ是－ＣＯ↓［２］Ｈ或－ＣＯＮＨＯＨ基团；Ｒ↓［１］是氢；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基；苯基；取代苯基；苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［６］）烷基；取代苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；杂环基；取代杂环基；杂环基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；取代杂环基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；ＢＳＯ↓［ｎ］Ａ－基团，其中ｎ是０，１或２，Ｂ是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、苯基、取代苯基、杂环基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）酰基、苯甲酰甲基或取代苯甲酰甲基，Ａ代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；氨基；被保护的氨基；酰基氨基；ＯＨ；ＳＨ；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基；二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基；芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、巯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或羧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中氨基、羟基、巯基或羧基是可任意被保护，或羧基可被酰胺化；被氨基甲酰基、单（低级烷基）氨基甲酰、二（低级烷基）氨基甲酰基、二（低级烷基）氨基或羧基低级链烷酰基氨基取代的低级烷基；Ｒ↓［２］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓ ［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链炔基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或环烯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中的任何基团可任意被１个或多个选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤素和氰基（－ＣＮ）的取代基所取代；Ｒ↓［３］是天然或非天然的α－氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护；Ｒ↓［４］是 苯基或５或６元杂芳环，其中环上任何的氮原子可被氧化成Ｎ－氧化物，它可任意地与苯环或与５、６或７元杂环稠合，其中任何环可任意地被下列基团所取代：（ａ）一个或多个独立地选自羟基、卤素、－ＣＮ、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［６］）烷基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＯＮＨ（...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：RP贝克特，M惠特克，A密勒，FM马丁，
申请(专利权)人：英国生物技术药物有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]