金属蛋白酶抑制剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 通式（Ⅰ）化合物，其中Ｘ是－ＣＯ↓［２］Ｈ或－ＣＯＮＨＯＨ基团，Ｒ↓［１］－Ｒ↓［５］的定义与说明书的相同，它们是基质金属蛋白酶抑制剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具治疗活性的异羟肟酸和羧酸衍生物，涉及它们的制备方法，涉及含这类衍生物的药物组合物以及这类化合物在医药上的应用。这些化合物特别是与组织退化有关的金属蛋白酶的抑制剂。
技术介绍
基质金属蛋白酶(MMP)是包括间质胶原酶、嗜中性胶原酶、胶原酶-3、72kDa-明胶酶、92kDa-明胶酶、基质溶素-1、基质溶素-2、基质溶素-3、matrilysin、巨噬细胞金属弹性蛋白酶、膜型金属蛋白酶-1和膜型金属蛋白酶-2的酶族。这些酶具有共用含锌催化剂范围和保持潜伏的前序列。各种细胞和组织能表达MMP以对由诸如白介素-1或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的炎症刺激物的活化产生反应。不同的刺激物还会诱发MMP的不同组分发生重叠，不同的细胞类型会通过表达MMP的不同组合而对相同的刺激物产生反应。MMP会攻击细胞外基质的蛋白质组分，如胶原蛋白、玻连蛋白和弹性蛋白，和最近发现的加工膜的蛋白质，如pro-TNF-α，以释放溶解的TNF-α。MMP被认为在诸如类风湿性关节炎以及肿瘤生长和转移的炎症疾病病理学中起中心作用。能抑制MMP作用的化合物，被认为对治疗或预防包括这类组织破坏的疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎、诸如骨质疏松症的骨质减少、牙周炎、牙龈炎、角膜上皮溃疡或胃溃疡，以及肿瘤转移、侵袭和生长是有潜在用途的。MMP抑制剂对包括髓磷脂退化的神经炎症性疾病，如多发性硬化症的治疗，以及包括关节疾病和实体肿瘤生长以及牛皮癣、增生性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤和血管瘤等依赖血管生成的疾病的治疗也是有潜在价值的。两类已知的假肽或肽拟似物类MMP抑制剂分别具有异羟肟酸基团和羧酸基团作为它们的结合锌的基团。这类已知的MMP可用下式(IA)代表 其中X是与锌结合的异羟肟酸(-CONHOH)或羧酸(-COOH)基团，根据特定现有技术揭示的这类化合物，基团R1-R5是可变的。WO96/16027(Syntex/Agouron)揭示了一类由上式(IA)代表的MMP抑制剂化合物。Wo96/16027揭示的化合物的主要结构特征是公开文本里定义的基团R2是R2-X-，其中X是-(CH2)m-Y-(CH2)n，Y是O、S或单键，m和n是0、1、2、3或4，m+n为0、1、2、3或4，R2(特别)是芳基或杂芳基，后者术语包括诸如联苯基的联芳基，和诸如4-吡啶基苯基的杂芳基-芳基。另一类公知的胶原酶抑制剂由EP-A-0574758(Roche)、EP-A-0684240(Roche)和WO 95/33731(Roche)所揭示化合物所代表。总之，这些公开物揭示的化合物可由结构式(IB)代表 其中R1、R2和含N的环根据公开物的特定阐述是可变的。M.A.Abreo等在旧金山的第213次ACS会议(1997，4，13-17)上作的题为“带有纳克分子效力的缩短的琥珀酰胺异羟肟酸酯对各种MMP的抵抗(TruncatedSuccinamide Hydroxamates With Nanomolar Potency against various MMPs”一文揭示了下式(IC)化合物 其中X是-COOH或-CONHOH，P1是联苯基丙基，R是羟甲基，P2是下列氨基酸里发现的一个侧链，即丝氨酸、叔丁基甘氨酸、组氨酸、O-苄基苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、蛋氨酸、苏氨酸和3-(3-吡啶基)丙氨酸。也揭示了这样的式(IC)化合物，其中X和P1的定义同上，P2和R与它们连接的碳原子一起形成反-环己-2-醇或葡萄糖基环。作者声明，P2＝组氨酸侧链，R＝羟甲基的化合物(IC)在静注或口服剂量给予小鼠后显示出良好的血浆药浓度。作者也说明，P2＝叔丁基和R＝羟甲基的化合物(IC)的X-射线晶体结构可用基质溶素-1得到，R中的羟基在酶的P3区域造成H-键制造H-连接，而叔丁基则在P2区域造成良好的疏水接触。专利技术简述本专利技术得到了一类新颖的MMP抑制剂，它们具有异羟肟酸或羧酸锌结合基团X，通过在基团X携带的碳原子上存在环烷基、环烯基或非芳族杂环取代基而使其结构不同于上式(IC)。现有技术中公知的化合物(IA)和(IB)不包括R1＝环烷基、环烯基或非芳族杂环的化合物。这类新颖的化合物对各种MMP酶具有良好的抑制效力。该类化合物包括具有适当水溶性、pKa、logP和分子量供口服吸收良好的化合物。专利技术详述本专利技术提供了通式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物 其中X是-CO2H或-CONHOH基团；R1是环烷基、环烯基或含最多达3个杂原子的非芳族杂环，它们中的任一可被(i)一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、卤素、氰基(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、氧基-、-SH、-SR、-NHCOR和-NHCO2R所取代，其中R是C1-C6烷基或苄基和/或(ii)稠合成环烷基或杂环；R2是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、苯基(C1-C6烷基)-、杂芳基(C1-C6烷基)-、环烷基(C1-C6烷基)-、环烯基(C1-C6烷基)-、环氧基(C1-C6烷基)-、杂芳氧基(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、杂芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C6烷基)S(C1-C6烷基)-、或杂芳基(C1-C6烷基)S(C1-C6烷基)-、其中的任何基团可任意被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基(-CN)、苯基、取代苯基或杂芳基所取代；R3是天然或非天然α氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护；R4是氢、C1-C6烷基、苯基(C1-C6烷基)或杂环(C1-C6烷基)；R5是氢或C1-C6烷基；或(当R5是氢时)R3和R4与相连的碳原子结合在一起形成2-羟基环己基或C6糖(己糖)环；或R4和R5与相连的碳原子结合在一起形成5元或6元碳环或杂环。术语“环烷基”表示有3-8个碳原子的饱和脂环族基团，例如环己基、环辛基、环庚基、环戊基、环丁基和环丙基。术语“环烯基”表示有5-8个碳原子的不饱和脂环族部分，包括如，环己烯基、环辛烯基、环庚烯基和环戊烯基。该环可含有一个以上的双键。未加限制的术语“杂环基”或“杂环”表示(i)含一个或多个选自S、N和O的杂原子的3-8元杂环，可任意与苯环稠合，例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基、1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基、3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基和3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基，或表示(ii)萘二甲酰亚胺基(即1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基)、1，3-二氢-1-氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基、1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基或2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-苯并[d，e]异喹啉-2-基。术语“非芳族杂环”表示含一个、两个或三个选自S、N和O的杂原子的5-7元杂环，其中至少两个相邻的原子是饱和的。例子包括吗啉基、硫代本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｘ是－ＣＯ↓［２］Ｈ或－ＣＯＮＨＯＨ基团；Ｒ↓［１］是环烷基、环烯基或含最多达３个杂原子的非芳族杂环，它们中的任一可被（ｉ）一个或多个选自Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、卤素、氰基（－ＣＮ）、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］Ｒ、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＯＮＨＲ、－ＣＯＮ（Ｒ）↓［２］、－ＯＨ、－ＯＲ、氧基－、－ＳＨ、－ＳＲ、－ＮＨＣＯＲ和－ＮＨＣＯ↓［２］Ｒ所取代，其中Ｒ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或苄基和／或（ｉｉ）稠合成环烷基或杂环；Ｒ↓［２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链炔基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－、杂芳基（Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［６］烷基）－、环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－、环烯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－、苯氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－、杂芳氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－、杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－、或杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－、其中的任何基团可任意被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤素、氰基（－ＣＮ）、苯基、取代苯基或杂芳基所取代；Ｒ↓［３］是天然或非天然α氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护；Ｒ↓［４］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６ ］烷基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）或杂环（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）；Ｒ↓［５］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或（当Ｒ↓［５］是氢时）Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与相连的碳原子结合在一起形成２－羟基环己基或Ｃ↓［６］糖（己糖 ）环；或Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］与相连的碳原子结合在一起形成５元或６元碳环或杂环。...

【技术特征摘要】
GB 1997-5-21 9710490.51.通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物其中X是-CO2H或-CONHOH基团；R1是环烷基、环烯基或含最多达3个杂原子的非芳族杂环，它们中的任一可被(i)一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、卤素、氰基(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、氧基-、-SH、-SR、-NHCOR和-NHCO2R所取代，其中R是C1-C6烷基或苄基和/或(ii)稠合成环烷基或杂环；R2是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、苯基(C1-C6烷基)-、杂芳基(C1-C6烷基)-、环烷基(C1-C6烷基)-、环烯基(C1-C6烷基)-、苯氧基(C1-C6烷基)-、杂芳氧基(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、杂芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C16烷基)S(C1-C6烷基)-、或杂芳基(C1-C6烷基)S(C1-C6烷基)-、其中的任何基团可任意被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基(-CN)、苯基、取代苯基或杂芳基所取代；R3是天然或非天然α氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护；R4是氢、C1-C6烷基、苯基(C1-C6烷基)或杂环(C1-C6烷基)；R5是氢或C1-C6烷基；或(当R5是氢时)R3和R4与相连的碳原子结合在一起形成2-羟基环己基或C6糖(己糖)环；或R4和R5与相连的碳原子结合在一起形成5元或6元碳环或杂环。2.根据权利要求1所述的化合物，其中立体化学如下带有R1和X基团的C原子-S构型，带有R2基团的C原子-R构型，带有R3基团的C原子-S构型。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X是基团-CONHOH。4.根据权利要求1-3任一所述的化合物，其中R1是环己基、4-甲基环己基、环辛基、环庚基、环丁基、环丙基、四氢吡喃基、四氢噻吩-3-基、1，1-二氧基-四氢噻吩-3-基、N-乙酰基哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基或吗啉-4-基。5.根据权利要求1-3任一所述的化合物，其中R1是环戊基。6.根据权利要求1-5任一所述的化合物，其中R2是正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正癸基、苯基丙基、4-氯苯基丙基、4-甲基苯基丙基或4-甲氧基苯基丙基。7.根据权利要求1-5任一所述的化合物，其中R2是异丁基、正辛基、苄氧基丙基、苯氧基丁基或4-苯基-苯基丙基。8.根据权利要求1-7任一所述的化合物，其中R3是C1-C6烷基，苄基，2-、3-或4-羟基苄基，2-、3-或4-苄氧基苄基，2-、3-或4-C1-C6烷氧基苄基或苄氧基(C1-C6烷基)-基团；或天然α-氨基酸的特征基团，其中任何官能团基团可被保护，任何氨基可被酰基化，任何存在的羧基可被酰氨基化；或基团-[Alk]nR6，其中Alk是任选地被一个或多个-O-或-S-原子或-N(R7)基团隔开的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基[其中R7是氢原子或(C1-C6)烷基]，n是0或1，R6任选地被环烷基或环烯基取代；或苄基，苯环被式-OCH2COR8的基团所取代，其中R8是羟基、氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、苯基(C1-C6)烷氨基，氨基酸或其酰卤、酯或酰胺的衍生物残基，所述的残基通过酰胺键连接，所述的氨基酸选自甘氨酸、α-或β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、谷氨酸和天冬氨酸；或杂环(C1-C6)烷基，它可以是未取代的，或在杂环上被卤素、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基、氰基、(C1-C6)链烷酰基、三氟甲基(C1-C6)烷基、羟基、甲酰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯基甲基单取代或二取代；-CRaRbRc基团，其中每个Ra，Rb和Rc各自是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基；或Rc是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基(C1-C6)烷基、或(C3-C8)环烷基，Ra和b与相连的碳原子形成3至8元环烷基或5至6元的杂环，Ra，Rb和Rc与相连的碳原子一起形成三环(如金刚烷基)；或者Ra和Rb各自为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基(C1-C6)烷基或除了氢之外的对Rc的如...

【专利技术属性】
技术研发人员：RP贝克特，FM马丁，RS托德，
申请(专利权)人：英国生物技术药物有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]