【技术实现步骤摘要】
本专利技术的背景本专利技术涉及新的具有药理活性的环丁烯-3,4-二酮的1,2-二氨基衍生物,涉及它们的制备方法,涉及含有它们的药用组合物,也涉及它们通过钾通道调节在治疗与平滑肌收缩有关的疾病中的应用。此类疾病包括(但不限于)尿失禁、高血压、哮喘、早产、过敏性肠综合征、充血性心力衰竭、心绞痛和脑血管疾病。Stemp等(EP-426379)公开了一类苯并二氢呋喃的氨基取代的环丁烯二酮衍生物,它们具有降低血压活性和支气管扩张活性。Takeno等(Public Patent Disclosure Bulletin No.6-92915)报道了一系列二氨基环丁烯-3,4-二酮类化合物。我们自己在该领域中的工作已经公开于下列美国专利中5,464,867、5,466,712、5,403,853、5,403,854、5,397,790和5,401,753。Algieri等于美国专利4,390,701中报道了作为H-2受体拮抗剂的几类1-氨基-2-苯基烷基氨基-环丁烯-3,4-二酮化合物。Nohara等于美国专利4,673,747中公开了几种有关1-氨基-2-苯氧基烷基氨基衍生物。另外,美国专利5,240,946和EP-496561公开了作为NMDA拮抗剂的二氨基环丁烯-3,4-二酮。各种取代的1,2-二氨基-环丁烯-3,4-二酮类化合物的合成公开于下列出版物中Tietze等,Chem.Ber.1991,124,1215;Tietze等,Bioconjugate Chem.1991,2,148;Ehrhardt等,Chem.Ber.1997,110,2506,Neuse等,L ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐其中R1为1-10个碳原子的直链烷基、3-10个碳原子的支链烷基、3-10个碳原子的环烷基、2-10个碳原子的羟基烷基或1-10个碳原子的氟代烷基;R2和R3独立地为氢或选自下列基团的酰基取代基甲酰基、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、2-11个碳原子的直链烷氧基羰基、4-11个碳原子的支链烷氧基羰基、4-11个碳原子的环烷氧基羰基、2-11个碳原子的链烯氧基羰基、6-12个碳原子的芳烷氧基羰基、1-7个碳原子的烷基磺酰基、7-12个碳原子的芳酰基、9-20个碳原子的芳基链烯酰基、6-12个碳原子的芳基磺酰基、8-12个碳原子的芳基链烷酰基或7-12个碳原子的芳基烷基磺酰基;前提是当R3为2-11个碳原子的直链烷氧基羰基、4-11个碳原子的支链烷氧基羰基、4-11个碳原子的环烷氧基羰基、2-11个碳原子的链烯氧基羰基或6-12个碳原子的芳烷氧基羰基时,R2一定为氢;A为下式的取代的苯基其中R4和R5独立地为氰基、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氟代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的氟代烷氧基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、氨磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、6-12个碳原子的芳基亚磺酰氨基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的烷基氨基甲酰基、4-14个碳原子的二烷基氨基甲酰基、2-7个碳原子的烷基甲酰氨基、7-13个碳原子的芳基甲酰氨基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的全氟烷基磺酰基、6-12个碳原子的芳基磺酰基、氯、溴、氟、碘、1-咪唑基、羧基或氢,前提是R4和R5二者不都是氢;或A为下式的取代的苯基或A为下式的具有二个或三个取代基的苯基其中取代的位置为R6,R7-、R6,R8-、R6,R9-、R6,R10-、R7,R8-、R7,R9-和R6,R8,R10-并且R6为甲基、乙基、氟、氯、甲氧基或三氟甲基;R7为甲基、乙基、氟、氯、甲氧基或三氟甲基;R8为甲基、氟、溴、甲氧基或氰基;R9为甲基、氟、氯、甲氧基、氰基或三氟甲基;R10为甲基、氟、氯或甲氧基;或A为下式的取代的苯基其中R11为F、1-10个碳原子的全氟烷基或1-10个碳原子的全氟烷氧基。2.根据权利要求1的化合物,其中R1为1-10个碳原子的直链烷基、3-10个碳原子的支链烷基或1-10个碳原子的氟代烷基。3.根据权利要求1或2的化合物,其中R1为3-10个碳原子的支链烷基或1-10个碳原子的多氟烷基。4.根据前面权利要求中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2和R3独立地为氢、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、7-12个碳原子的芳酰基、9-20个碳原子的芳基链烯酰基、2-7个碳原子的直链烷氧基羰基、4-7个碳原子的支链烷氧基羰基、4-7个碳原子的链烯氧基羰基或6-12个碳原子的芳烷氧基羰基;前提是当R3为2-7个碳原子的直链烷氧基羰基、4-7个碳原子的支链烷氧基羰基、4-7个碳原子的链烯氧基羰基或6-12个碳原子的芳烷氧基羰基时,R2一定是氢。5.根据前面权利要求中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2和R3独立地为氢、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、3或5个碳原子的直链烷氧基羰基、5个碳原子的支链烷氧基羰基、4个碳原子的链烯氧基羰基或8个碳原子的芳烷氧基羰基;前提是当R3为3或5个碳原子的直链烷氧基羰基、5个碳原子的支链烷氧基羰基、4个碳原子的链烯氧基羰基或8个碳原子的芳烷氧基羰基时,R2一定是氢。6.根据前面权利要求中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2和R3独立地为氢、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、7-12个碳原子的芳酰基或9-20个碳原子的芳基链烯酰基。7.根据前面权利要求中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2和R3独立地为氢、2-7个碳原子的链烷酰基或3-7个碳原子的链烯酰基。8.根据前面权利要求中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中A为下式的具有二个或三个取代基的苯基其中取代的位置为R6,R7-、R6,R8-、R6,R9-、R6,R10-、R7,R8-、R7,R9-和R6,R8,R10-和R6为甲基、乙基、氟、氯、甲氧基或三氟甲基;R7为甲基、乙基、氟、氯、甲氧基或三氟甲基;R8为甲基、氟、溴、甲氧基或氰基;R9为甲基、氟、氯、甲氧基、氰基或三氟甲基;R10为甲基、氟、氯或甲氧基。9.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6为甲基、乙基或氯;R7为甲基、乙基或氯;R8为甲基、溴或氰基;R9为氰基、氯或甲基;R10为甲基或氯。10.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐,其中取代基的变化在位置组合R6,R8-或R7,R8-处,和R6为三氟甲基、氟或氯;R7为氟或氯;R8为氟。11.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐,其中取代基的变化在位置组合R6,R9-、R6,R10-或R7,R9-处,和R6为甲基、氟或氯;R7为氟;R9为氟或三氟甲基;R10为氟。12.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐,其中取代的位置为R6,R7-、R6,R9-或R6,R8,R10-,其中R6为甲基、乙基或氯;R7为甲基或氯;R8为甲基、溴或氰基;R10为甲基或氯。13.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐,其中取代的位置为R7,R8-、R7,R9-、R6,R9-或R6,R10-;其中R6为甲基或氯;R7为甲基、乙基或氯;R8为氰基或甲基;R9为氰基、氯或甲基;R10为甲基或氯。14.根据权利要求1-7中任何一项的化合物,其中A为下式的取代的苯基其中R4和R5独立地为氰基、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氟代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的氟代烷氧基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、氨磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、6-12个碳原子的芳基亚磺酰氨基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的烷基氨基甲酰基、4-14个碳原子的二烷基氨基甲酰基、2-7个碳原子的烷基甲酰氨基、7-13个碳原子的芳基甲酰氨基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的全氟烷基磺酰基、6-12个碳原子的芳基磺酰基、氯、溴、氟、碘、1-咪唑基、羧基或氢,前提是R4和R5二者不都是氢。15.根据权利要求14的化合物及其药学上可接受的盐,其中R4和R5独立地为氰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氟代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的氟代烷氧基、氯、溴、氟、碘、或氢,前提是R4和R5二者不都是氢。16.根据权利要求14或15的化合物及其药学上可接受的盐,其中R4和R5独立地为氰基、甲基、乙基、三氟甲基、1-2个碳原子的氟代烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、1-2个碳原子的氟代烷氧基、氯、溴、氟或氢,前提是R4和R5二者不都是氢。17.根据权利要求1-7中任何一项的化合物,其中A为下式的取代的苯基18.根据权利要求1-7中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中A为下式的取代的苯基其中R11为F、1-10个碳原子的全氟烷基或1-10个碳原子的全氟烷氧基。19.权利要求1的化合物为4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐;4-{[2-(1,2-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐;4-[(2-异丙基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐;4-{[2-(1-乙基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐;4-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐;4-[(3,4-二氧代-2-丙基氨基-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐;4-{[2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐;4-[(2-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐;4-[(2-环戊基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐;4-[(2-异丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐;4-[(2-甲基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐;(S)-4-[2-仲-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐;(R)-4-[(2-仲-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-苄腈或其药学上可接受的盐;4-{[3,4-二氧代-2-(2,2,3,3,3-五氟代-丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐;N-[2-(4-氰基-苄基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-N-(1,2,2-三甲基-丙基)-丁酰胺或其药学上可接受的盐;N-(4-氰基-苄基)-N-[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基]-丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐;戊酸(4-氰基-苄基)-[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基]-酰胺或其药学上可接受的盐;己酸(4-氰基-苄基)-[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基]-酰胺或其药学上可接受的盐;3-(2,4-二氯苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-(2,4-二氯-6-甲基-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-(2,4-二氯苄基氨基)-4-(1,1-二甲基丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;N-(2,4-二氯苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-乙酰胺或其药学上可接受的盐;N-(2,4-二氯苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-丁酰胺或其药学上可接受的盐;3-(2,4-二氯-6-甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-(叔-丁基氨基)-4-(2,4-二氯苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-叔-丁基氨基-4-(2,4-二氯-6-甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-(3,4-二氯苄基氨基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-(2,4-二氯苄基氨基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-(2,4-二氯-6-甲基-苄基氨基)-4-(2,2,3,3,3-五氟-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;N-(2,4-二氯-6-甲基-苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-,4-二氧代-环丁-1-烯基]-丁酰胺或其药学上可接受的盐;N-(2,4-二氯-6-甲基-苄基)-N-[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-乙酰胺或其药学上可接受的盐;N-(叔-丁基)-N-[2-(2,4-二氯-6-甲基-苄基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-丙酰胺或其药学上可接受的盐;3-(2,4-二氯-6-甲基-苄基氨基)-4-(1,2-二甲基-2-氟代-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-(2,4-二氯苄基氨基)-4-(2-羟基-1,1-二甲基乙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;(R)-3-(2,4-二氯苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-叔-丁基氨基-4-(3,4-二氯苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-(3,4-二氯苄基氨基)-4-(1,1-二甲基丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;(2,4-二氯-6-甲基-苄基)-[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯或其药学上可接受的盐;4-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-氯-苄腈或其药学上可接受的盐;3-(2,6-二氯-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐;3-{[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐;3-叔-丁基氨基-4-(2,4-二甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;4-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-乙基-苄腈或其药学上可接受的盐;(R)-3-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐;3-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-苄腈或其药学上可接受的盐;3-(4-溴代-2,6-二甲基-苄基氨基)-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-叔-丁基氨基-4-(2-氯-4,6-二甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-(2-氯-4,6-二甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;2-氯4{[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐;3-(4-溴-2-乙基-苄基氨基)-4-叔-丁基氨基-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;4-[(1,1-二甲基-丙基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-乙基-苄腈或其药学上可接受的盐;3-(2,6-二甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-氯-4-{[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐;3-(2,4-二甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-(1,1-二甲基-丙基氨基)-4-(2,4,6-三甲基-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-叔-丁基氨基-4-(2,5-二氯-苄基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-(2,5-二氯-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-(3-氯-2-甲基-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-(2,4-二氟-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-(2-氯-5-氟-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-(2,5-二氟-苄基氨基)-4-(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-(3,5-二氟-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;4-[(2-叔-丁基氨基-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-甲基]-3-氯-苄腈或其药学上可接受的盐;3-(2,6-二氯-苄基氨基)-4-(1,1-二甲基-丙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮或其药学上可接受的盐;3-氯-4-{[3,4-二氧代-2-(1,2,2-三甲基丙基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-苄腈或其药学上可接受的盐;3-{[2-(1,1-二甲基-丙基氨基)-3,4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-甲基}-5-甲基-...
【专利技术属性】
技术研发人员:M·M·安塔内,D·R·赫尔布斯特,G·R·麦法拉内,E·G·贡德森,B·H·希尔斯,D·A·夸格利尔托,R·F·格雷西法,J·A·布特拉,A·M·吉尔伯特,
申请(专利权)人:美国家用产品公司,
类型:发明
国别省市:
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。