抗菌剂制造技术

用于预防、改善或治疗由幽门螺杆菌引起的疾病（例如消化性溃疡和胃炎，尤其是复发的消化性溃疡和胃炎）的抗菌剂，该抗菌剂包含：（１）含作为活性成分、由化学式（Ａ）表示的奥昔卡因的抗菌剂；（２）含作为活性成分的奥昔卡因和质子泵抑制剂的抗菌剂；以及（３）含作为活性成分的奥昔卡因和抗生素的抗菌剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗菌剂本专利技术涉及用于预防、改善和治疗由微需氧的革兰氏阴性螺旋形短芽孢杆菌(bacillus)幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)引起的疾病(例如消化性溃疡和胃炎，尤其是复发的消化性溃疡和胃炎)的抗菌剂。通常，应用大量药物作为抗溃疡剂用来预防、改善和治疗消化性溃疡(例如胃溃疡和十二指肠溃疡)，近来，主要应用这些药物中的组胺H2-受体拮抗物。随着组胺H2-受体拮抗物的发现，就可能迅速改善和治疗消化性溃疡和胃炎，尤其关于主观症状方面的。然而，在通过含组胺H2-受体拮抗物的常规抗溃疡剂的消化性溃疡或胃炎的治疗中，当恢复后暂停化学疗法时，存在高度频繁地复发溃疡的问题。由于长时间未揭示该复发的原因，所以还没有确定有效的预防方法和治疗方法。同时，从1979年以来证实了微需氧的革兰氏阴性螺旋形短芽孢杆菌幽门螺杆菌存在于患消化性溃疡的患者胃粘膜中，并且该细菌与胃炎和胃溃疡有紧密关系。以前被分类为幽门弯曲菌(Campylobacterpylori)的该细菌近来于1989年微生物分类学的重新审议中被定名为幽门螺杆菌，所以幽门弯曲菌和幽门螺杆菌是相同的细菌，不过在一些文献中可能称它为幽门弯曲菌。例如，文献显示了幽门螺杆菌和胃溃疡或胃炎之间的关系，例如澳大利亚医学杂志(Med.J.Aust.)，142，436-439，1985和美国胃肠病学杂志(Am.J.Gastroentel.)，82，192～199，1987报道了在给健康志愿者口服幽门螺杆菌时发作了急性胃炎。并且，已注意到了幽门螺杆菌和胃炎或消化性溃疡之间的关系，因为胃肠学(Gastroentel.)，94，33～40，1988中也报道了，当-->给患有消化性溃疡的患者施用抗生素而消除幽门螺杆菌时，确认了胃组织图像的改善。此外，柳叶刀(Lancet)，1437～1442，1988报道了，与幽门螺杆菌阴性患者相比，患消化性溃疡的幽门螺杆菌阳性患者中消化性溃疡的复发频率高，于是它揭示了幽门螺杆菌的消除对于预防和治疗消化性溃疡的复发极其重要。再者，近来，人们已积极地讨论了幽门螺杆菌和胃癌的发作之间的关系，并且更强烈地认识到了消除幽门螺杆菌的重要性。作为能消除幽门螺杆菌的药物，可提及抗生素，例如青霉素、头孢菌素、四环素、neuquinolone，和大环内酯抗生素，以及某些抗溃疡剂，例如praunotol、索法酮、盐酸贝奈克酯(betadex)、铋制剂和质子泵抑制剂(在下文被称为PPI)。在上述能消除幽门螺杆菌的药物中，除PPI之外的抗溃疡剂具有很弱的消除幽门螺杆菌的作用，所以不能预期这些抗溃疡剂在临床普通剂量下的消除效果。另一方面，认识到了PPI具有更强的功效，但是由PPI单独消除幽门螺杆菌是困难的。此外，抗生素的体外消除作用很强，但它们在胃酸中迅速降解，因为它们对酸很弱的物理性能，所以存在这一问题，即不能认为它们的体内效果或临床效果象预期的那样显著。再者，为消除幽门螺杆菌而施用的抗生素剂量比临床普通剂量更大，所以经常引发副作用，例如过敏反应和腹泻，并且当长时间应用时，抗生素引起很多问题，例如非恢复性严重副作用(例如器官和血液的障碍)的出现，以及抗性细菌的产生。如上所述，从未发现这样的药物，即通过它们可在临床上长期、可靠而安全地预防和治疗因幽门螺杆菌而引起的复发性的消化性溃疡和胃炎，所以一直需要新的药物。在此期间的研究例如被描述于Pharmacia，32(7)，828～831，1996中，即：-->(1)H2-受体拮抗物对幽门螺杆菌不具备抗菌作用。(2)单独用PPI(兰索拉唑，30mg/天，8周)治疗幽门螺杆菌的效率很低(低到5％)。(3)单一抗生素的消除效果也很低。(4)所以，多种药物并用的治疗和PPI并用的治疗被认为是有效的，并且由PPI和抗生素并用的治疗引起了人们特别的注意；但是，即使应用2种药物(即兰索拉唑+克红霉素或者奥美拉唑+阿莫西林)的并用的治疗也没有达到任何令人满意地消除所述微生物的效果。(5)因此，最近还尝试了同时应用3种药物(即PPI加2种抗生素)的并用的治疗。这类通过多种药物极端的并用治疗具有很多缺点：长时间施药既麻烦又困难，而且副作用的出现明显增多了，所以不能说这类疗法是患者所优选的。在这些情况下，一直在继续开发这样的药物：它在普通剂量时表现令人满意的消除幽门螺杆菌的作用，并且即使当长时间施用时也是高度安全的。因此，本专利技术人对于符合这样的要求(即临床上更有效的消除幽门螺杆菌的作用以及长时间施用时的高度安全性)的药物进行了广泛研究。结果，他们意外地发现了奥昔卡因(它在临床上被广泛用作消化道粘膜的局部麻醉药)达到了所需的作为抗菌剂的目的。而且，他们发现了奥昔卡因和PPI组合带来了消除幽门螺杆菌的协同作用或加性效应，于是达到了进一步优选的治疗效果，而奥昔卡因和抗生素或H2-受体拮抗物的组合能导致施用的抗生素或H2-受体拮抗物剂量的减少，于是完成了本专利技术。所以，本专利技术的目的是提供一种临床上高度有效地抗幽门螺杆菌的抗菌剂，具体地说是消化性溃疡和胃炎的预防、治疗和改善剂，尤其是复发的溃疡和复发的胃炎的预防、治疗和改善剂，所以能预防胃癌。-->本专利技术的奥昔卡因的化学名是2，2’-[(2-羟乙基)氨基]双[N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-甲基乙酰胺]，由下式表示：奥昔卡因在药理上被用作消化道粘膜的局部麻醉药而治疗疼痛、酸症状、恶心、呕吐、胃部不适、即将来临的排粪需要等，这些症状伴随食管炎、胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡、以及结肠过敏反应。此外，奥昔卡因与抗生素不同，它不会出现抗性细菌，所以可预测它的疗效是长时间稳定的。奥昔卡因可通过US-A 2780646中描述的方法生产。本专利技术提供了：一种抗菌剂，它包含作为活性成分的奥昔卡因；一种抗菌组合物，它包含作为活性成分的奥昔卡因和质子泵抑制剂；一种抗菌组合物，它包含作为活性成分的奥昔卡因和抗生素；以及一种抗菌组合物，它包含作为活性成分的奥昔卡因和H2-受体拮抗物或其药理上可接受的盐。本专利技术提供一种治疗由幽门螺杆菌引起的疾病的方法，该方法包含给患有该疾病的患者施用有效量的奥昔卡因这个步骤。在本专利技术中，奥昔卡因被用于生产抗菌剂。在本专利技术中，可预期只单独应用奥昔卡因就起到消除幽门螺杆菌的作用，但当将它与PPI组合时，可期望这两种化合物的协同作用或加性效应。文中，对PPI没有具体限制，只要它是具有质子泵抑制作用的药物即可。通常，它是一类具有苯并咪唑骨架的化合物，具体实例包含：雷贝拉唑(I)、2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶--->2-基]甲硫基-1H-苯并咪唑(II)、奥美拉唑(III)、兰索拉唑(IV)和泮托帕唑(V)，或其药理上可接受的盐。这些具体实例的化学式如下所示。-->可按JP-A64-6270中描述的方法生产雷贝拉唑(I)和2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基-1H-苯并咪唑(II)，按JP-A54-141783中的方法生产奥美拉唑(III)，按JP-A61-50978中的方法生产兰索拉唑(IV)以及按JP-A61-22079中的方法生产泮托帕唑(V)。另外，在本专利技术中，还可通过组合应用奥昔卡因与抗生素而减少抗生素的剂量。本专利技术中对抗生素没有限制，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗菌剂，它包含作为活性成分、由下式表示的奥昔卡因：＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 1997-9-17 252552/971.一种抗菌剂，它包含作为活性成分、由下式表示的奥昔卡因：2.一种抗菌组合物，它包含作为活性成分的权利要求1的奥昔卡因和质子泵抑制剂。3.权利要求2的组合物，其中，所述质子泵抑制剂是选自由下列化学式表示的下组物质的至少一种：雷贝拉唑(I)、2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基-1H-苯并咪唑(II)、奥美拉唑(III)、兰索拉唑(IV)和泮托帕唑(V)及其药理上可接受的盐4.权利要求2的组合物，它包含作为活性成分的奥昔卡因和雷贝拉唑(I)或其药理上可接受的盐。5.权利要求2的组合物，它包含作为活性成分的奥昔卡因和2-[4-(2-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基-1H-苯并咪唑(II)或其药理上可接受的盐。6.权利要求2的组合物，它包含作为活性成分的奥昔卡因...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤胜，羽田野诚，
申请(专利权)人：卫材株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]