取代的N-酰苯胺化合物和方法技术

本发明专利技术涉及作为ＣＣＲ５受体调制剂、激动剂或拮抗剂的取代的Ｎ－酰苯胺化合物。此外，本发明专利技术还涉及由ＣＣＲ５受体介导的疾病的治疗和预防。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的n－酰苯胺化合物和方法专利技术的领域本专利技术涉及取代的N-酰苯胺化合物，它们是现在称为CCR5的CC趋化因子受体CC-CKR5的调制剂，激动剂或桔抗剂(自然医学(NatureMedicine)1996,2,1174-8)。此外，本专利技术还涉及由CCR5介导的疾病的治疗或预防。T细胞及其它炎性细胞随各种趋化因子的产生会向组织内迂移。在这些因子中有一通称趋化因子的8-12kDa蛋白质的超家族。这些蛋白质有共同的结构特点，例如存在3-4个保守的半胱氨酸残基。RANTES代表活化后可调节的、正常T细胞表达并可能分泌的因子，它是趋化因子家族中CC分支的一个8×Da成员。这些蛋白质通过与G-蛋白偶联的受体的相互作用募集和活化免疫及炎性细胞。CC分支被限定为在头两个半胱氨酸残基之间不存在间插的氨基酸残基，而且该家族的成员支配性地引发了单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的迂移(M.Baggio-lini,B.Dewald和B.Moser,免疫学进展(Adv.Immunol.)55:99-179,1994；和J.J.Oppenheim,C.O.C.Zachariae,N.Mukaida及K.Matsushima,免疫学年评(Annu.Rev.Immunol.)9:617-648,1991)。趋化因子RANTES有效地产生T细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和肥大细胞的趋化性。RANTES最初被确认为是T细胞经抗原活化后诱发的基因产物(T.J.schall,J.Jongstra,B.J.Dyer,J.Jorgensen等，免疫学杂志(J.Immunol.)14l:1018-1025,1988)，但是现已表明，RANTES可由多种不同细胞合成和分泌，这些细胞包括内皮细胞和上皮细胞(C.Stellato,L.A.Beck,G.A.Gorgone,D.Proud等，免疫学杂志(J.Immunol.)155:410-418,1995；A.Marfaing-Koka,O.Devergne,G.Gorgone,A.Portier等，免疫学杂志(J.Immunol.)154:1870-1878,1994)，滑液纤维细胞(P.Ralhanaswami,M.Hachicha,M.Sadick,T.J.Schall等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)268:5834-5839,1993)和表皮纤维细胞(M.Sticherling,M.Kupper,F.Koltrowitz,E.Bornscheuer等，皮肤病学研究杂志(J.Invest.Dermatol.)105:585-591,1995)，肾小球膜细胞(G.Wolf,S.Aberle,F.Thaiss等，国际肾病学(KidneyInt.)44:795-804,1994)和血小板(Y.Koamey-oshi,A.Dorschner,A.I.Mallet,E.Christophers等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)176:587-592,1992)。在这些细胞中，RANTES mRAN响应IL-1或TNF而快速增量调节。虽然在正常组织内通常检测不到RANTESMrna(J.M.Pattison,P.J.Nelson和A.M.Krensky,临床免疫疗法(Clin.Immunother.)4:1-8,1995)，但在以单核浸润液为特征的疾病中已发现了mRNA或蛋白质增多。例如，用原位杂交法已使RANTESmRNA在以下体系中可见遭受排斥的肾同种移植物(J.M.Pattison,P.J.Nelson和A.M.Krensky,临床免疫疗法(Clin Immunolter.)4:1-8,1995；K.C.Nadeau,H.Azuma和N.I.Tilney,美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.USA),92:8729-8733,1995)，在特应性皮炎患者的接触抗原的皮肤中(S.Ying,L.Taborda-Barata,Q.Meng,M.Humbert等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)181:2153-2159,1995)，和在心脏移植后遭受加速动脉粥样硬化的冠状动脉的内皮细胞中(J.M.Pattison,P.J.Nelson和A.M.Krensky,临床免疫疗法(Clin.Immunother.)4:1-8,1995)。另外，在支气管肺泡灌洗液(R.Alam,J.York,M.Boyers等，美国呼吸道与危重护理医学杂志(Am.J.Resp.Crit.Care Med.)149:A951,1994)和哮喘者的痰中(C.M.Gel der,P.S.Thomas,D.H.Yates,I.M.Adcock等，胸腔(Thorax)50:1033-1037,1995)已检测到对于RANTES免疫活性的蛋白质增多。几种受体已被确认与RANTES结合。特别是，CCR5在HEK 293细胞或CHO细胞中表达时，与RANTES结合。该受体在T细胞中和在单核细胞与巨噬细胞中表达，这些是对于维持慢性炎性反应有重要性的免疫/炎性细胞。CCR5的药理鉴定显示了与对于分离出的T细胞观察到的RANTES结合位点相似。因此，对抗RANTES对CCR5的作用，以及CCR5其它天然调制剂的拮抗作用，将会抑制T细胞和巨噬细胞募集与活化进入炎性损伤部位，并为特应性和自免疫性疾病的治疗提供了一种新的治疗方法。因为T细胞和巨噬细胞表达CCR5，所以CCR5的选择性受体调制剂，特别是拮抗剂，很可能对各种疾病具有有利的作用，这些疾病包括但不限于哮喘和特应性疾病(例如，特应性皮炎和变态反应)，类风湿性关节炎，类肉瘤病及其它纤维变性病，动脉粥样硬化，牛皮癣，自身免疫病如多发性硬化症，以及肠炎，它们全都发生于哺乳运动，优选人类。另外，因为CD 8+T细胞和巨噬细胞与COPD有关，所以CCR5可能在其募集中起某种作用，因此CCR5的拮的拮抗剂能够在COPD的治疗中提供有效的治疗作用。同样，因为CCR5是HIV进入细胞的共同受体，选择性的受体调制剂可能在治疗HIV感染中有用。令人惊奇的是，现已发现，此类非肽化含物，尤其是本专利技术的取代的N-酰苯胺化合物，起着CCR5受体调制剂的作用，因此可用于治疗和预防由CCR5受体机制介导的疾病。R4’、R5’、R6’、R7’、R18’、R19’、R20’、R21’、R22’、R23’、R24’、R27’、R28’、R31’、R35’、R36’、R37’、R38’、R39’和R40’各自独立地是氢或C1-6烷基；R8’是氢或C1-6烷基，条件是D为氮或CH基团；R9’是氢或C1-6烷基，条件是D为氮基CH基团；R10’和R11’独立地为氢或C1-6烷基，或者R10’和R11’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元杂环，它可任选地被氧代基取代，而且当它是六元环时，可以在环中任选地含有一个氧或一个硫原子；R12’是氢、C1-6烷基或C1-4烷氧基烷基；R13’、R25’和R32’各自独立地是C1-6烷基；R14’是C1-6烷基或苯基；R15’和R16’独立地是氢或C1-6烷基，或者R15’和R16’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元的饱和杂环，当该杂环是6元环时，环本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗哺乳动物中ＣＣＲ５－介导的疾病的方法，该方法包括使需要治疗的哺乳动物服用有效数量的式（１）化合物或其可药用的盐：＊＊＊ 式Ⅰ其中：Ｅ部分中的碱性氮可以任选地用Ｃ↓［１－６］烷基季胺化，或任选地以Ｎ－氧化物形式存在；Ｐ ↑［１］和Ｐ↑［２］独立地是苯基，稠合的双环芳基，含有选自氧、氮和硫的１－３个杂原子的５－７元单环杂环，或含有选自氧、氮或硫的１－３个杂原子的８－１１元的稠合双环杂环；Ａ是Ｃ（Ｒ↑［４’］）↓［２］，ＣＲ↑［４’］（ＯＲ↑［５’］），Ｃ Ｏ，Ｃ＝ＮＯＲ↑［６’］，ＮＲ↑［７’］，氧或Ｓ（Ｏ）↓［ｃ’］；Ｌ是一个式－Ｃ（＝Ｖ）－ＤＲ↑［８’］－，－ＤＲ↑［９’］－Ｃ（＝Ｖ）－，－ＣＨ↓［２］ＮＨ－，或－ＮＨＣＨ↓［２］－基团；Ｖ是氧或硫；Ｄ是氮、碳或ＣＨ基团； Ｒ↑［１’］和Ｒ↑［２’］独立地是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［２－６］烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，Ｃ↓［３－７］环烷基，Ｃ↓［３－７］环烯基，芳基，（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ’］ＮＲ↑［１０’］Ｒ↑［１１’］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ’］ＮＲ↑［１０’］ＣＯＲ↑［１２’］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ’］ＮＲ↑［１０’］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１３’］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ’］ＮＲ↑［１０’］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１４’］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ’］ＣＯＮＲ↑［１５’］Ｒ↑［１６’］，羟基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－４］烷氧基烷基（可任选地被Ｃ↓［１－４］烷氧基或羟基取代），（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ’］ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］烷基，（ＣＨ↓［２］）↓［ｅ’］ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［１７’］，ＣＲ↑［１８’］＝ＮＯＲ↑［１９’］，ＣＮＲ↑［２０’］＝ＮＯＲ↑［１９’］，ＣＯＲ↑［２１’］，ＣＯＮＲ↑［１５’］Ｒ↑［１６’］，ＣＯＮＲ↑［１５’］（ＣＨ↓［２］）↓［ｆ’］ＯＣ↓［１－４］烷基，ＣＯＮＲ↑［１５’］（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ’］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２２’］，ＣＯＮＨＮＲ↑［２３’］Ｒ↑［２４’］，ＣＯＮＲ↑［１５’］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２５’］，ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２６’］，氰基，三氟甲基，ＮＲ↑［１０’］Ｒ↑［１１’］，ＮＲ↑［１０’］ＣＯＲ↑［１２’］，ＮＲ↑［２７’］ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ’］ＮＲ↑［２７’］Ｒ↑［２８’］，ＮＲ↑［２７’］ＣＯＮＲ↑［２７’］Ｒ↑［２８’］，ＮＲ↑［１０’］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１３...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1998-7-28 60/094406;US 1999-5-14 60/1341571．一种治疗哺乳动物中CCR 5-介导的疾病的方法，该方法包括使需要治疗的哺乳动物服用有效数量的式(1)化合物或其可药用的盐 式Ⅰ其中E部分中的碱性氮可以任选地用C1-6烷基季胺化，或任选地以N-氧化物形式存在；P1和P2独立地是苯基，稠合的双环芳基，含有选自氧、氮和硫的1-3个杂原子的5-7元单环杂环，或含有选自氧、氮或硫的1-3个杂原子的8-11元的稠合双环杂环；A是C(R4’)2,CR4’(OR5’),CO,C=NOR6’,NR7’,氧或S(O)c’；L是一个式-C(=V)-DR8’-,-DR9’-C(=V)-,-CH2NH-,或-NHCH2-基团；V是氧或硫；D是氮、碳或CH基团；R1’和R2’独立地是氢，C1-C6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烯基，芳基，(CH2)d’NR10’R11’,(CH2)d’NR10’COR12’,(CH2)d’NR10’CO2R13’,(CH2)d’NR10’SO2R14’,(CH2)d’CONR15’R16’,羟基C1-6烷基，C1-4烷氧基烷基(可任选地被C1-4烷氧基或羟基取代)，(CH2)d’CO2C1-6烷基，(CH2)e’OC(O)R17’,CR18’=NOR19’,CNR20’=NOR19’,COR21’,CONR15’R16’,CONR15’(CH2)f’OC1-4烷基，CONR15’(CH2)d’CO2R22’,CONHNR23’R24’,CONR15’SO2R25’,CO2R26’,氰基，三氟甲基，NR10’R11’,NR10’COR12’,NR27’CO(CH2)d’NR27’R28’,NR27’CONR27’R28’,NR10’CO2R13’,NR10’SO2R14’,N=CNR27’NR27’R28’,硝基，羟基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，OC(O)NR29’R30’,SR31’,SOR32’,SO2R32’,SO2NR33’R34’,卤素，C1-6烷酰基，CO2(CH2)d’OR35’，或者R1’是一个含有选自氧、氮或硫的1-4个杂原子的任选取代的5-7元杂环基；R3’是氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基OC1-6烷基，CONR36’R37’,CO2R38’,氰基，芳基，三氟甲基，NR39’R40’,硝基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，酰氧基或卤素；R4’、R5’、R6’、R7’、R18’、R19’、R20’、R21’、R22’、R23’、R24’、R27’、R28’、R31’、R35’、R36’、R37’、R38’、R39’和R40’各自独立地是氢或C1-5烷基；R8’是氢或C1-6烷基，条件是D为氮或CH基团；R9’是氢或C1-6烷基，条件是D为氮基CH基团；R10’和R11’独立地为氢或C1-6烷基，或者R10’和R11’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元杂环，它可任选地被氧代基取代，而且当它是六元环时，可以在环中任选地含有一个氧或一个硫原子；R12’是氢、C1-6烷基或C1-4烷氧基烷基；R13’、R25’和R32’各自独立地是C1-6烷基；R14’是C1-6烷基或苯基；R15’和R16’独立地是氢或C1-6烷基，或者R15’和R16’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元的饱和杂环，当该杂环是6元环时，环中可任选地含有一个氧或一个硫原子；R17’是C1-4烷基，可任选地被C1-6烷氧基取代；R26’是氢或C1-5烷基，该烷基可任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或NR10’R11’的一个或二个取代基取代；R29’和R30’各自独立地是氢或C1-6烷基，或者R29’和R30’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元的杂环，当为6元环时，环中可任选地含一个氧或硫原子；R33’和R34’各自独立地是氢或C1-6烷基，或者R33’和R34’与它们所连接的氮一起形成一个5-6元的杂环，当为6元环时，环中可任选地含一个氧或硫原子；a’和b’独立地是1、2或3；c’是0、1或2；d’是1、2、3或4；e’是0、1、2或3；f’是1、2或3；E代表式(a) 其中B是氧，S(O)c,CR7=CR8或CR7R8,或者B是NR9；R1和R2各自独立地是氢或C1-6烷基；或者B(CR1R2)a是OCR1R2CR1(OH)CR1R2或OCR1R2CR1(OCOCH3)CR1R2；R3和R4各自独立地是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个可任选取代的5-7元杂环，该杂环可含有选自氧、氮或硫的另一个杂原子，任选的取代基包括C1-6烷基，芳基、CONR10R11、OR10R11、羟基、CONR12、NHCOCO0-6烷基，其中烷基可任选地被OH、NHCOCF3、NHSO2R13和NHCO2R14取代；R5是氢，C1-6烷基，芳基，CN,CONR15R16,CO2R17,三氟甲基，NHCO2R18,羟基，C1-6烷氧基，苄氧基，OCH2CO2C1-6烷基，COF3,S(O)dR19,SO2NR20R21或卤素；R6是氢，C1-6烷基，芳基，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基或卤素，或者R6与R8’一起形成基团D,D是(CR22R23)e或(CR22R23)f-G,其中G是氧、硫或CR22-CR23、CR22=N、=CR22O、=CR22S或=CR22-NR23；R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R17、R20、R21、R22和R23各自独立地是氢或C1-6烷基；R9是氢，C1-6烷基或苯基C1-6烷基；R13、R14、R18和R19各自独立地是C1-6烷基；a是1、2、3或4；b是1或2；c和d独立地是0、1或2；e是2、3或4；f是0、1、2或3；或者，E代表(b) R24、R25、R26、R27、R28、R29、R31和R32各自独立地是氢或C1-6烷基；R30是氢，C1-6烷基或C3-7环烷基；R33是氢，C1-6烷基，三氟甲基，羟基或卤素，或者R33和R8’一起形成基团-K-,其中K是(CR34R35)i或者K是(CR34R35)j-M,其中M是氧、硫、CR34=CR35、CR34=N或N=N；J是氧，CR36R37或NR38,或者J是基团S(O)K；R34、R35、R35、R37和R38各自独立地是氢或C1-6烷基；g是1、2或3；h是1、2或3；i是2、3或4；j是0、1、2或3；k是0、1或2；或者，E代表(C) 其中Q是氧，S(O)n,CR44=CR45,CR44R45,或Q是NR46；R39和R40独自地是氢或C1-6烷基；R41是式(d)基团 或者R41是式(e)基团 R42是氢，C1-6烷基，芳基，CN,CONR48R49,CO2R50,三氟甲基，NHCO2R51,羟基，C1-6烷氧基，苄氧基，OCH2CO2C1-6烷基，OCF3,S(O)sR52,SO2NR53R54,或卤素；R43是氢，或者R43与R8’一起形成基团R，该R是CR55=CR56,CR55=CR56CR55R56,或者(CR55R56)t；R44、R45、R46、R48、R49、R50、R53、R54、R55和R56各自独立地为氢或C1-6烷基；R47是氢，C1-6烷基或C3-7环烷基；R51和R52独立地是C1-6烷基；l是0、1、2或3；m是1或2；n是0、1或2；o,p和q各自独立地是数值为1、2或3的整数；r是0、1、2或3；s是0、1或2；t是2或3；或者，E代表(f)； R57和R58独立地是氢或C1-6烷基；R59和R60独立地是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个任选取代的5-7元杂环，该杂环可另含一个选自氧、氮或硫的杂原子，任选的取代基包括C1-6烷基、芳基、CONR61R62、NR61R62、羟基、OCOR63、NHCOC0-6烷基，其中烷基可任选地被OH、NHCOCF3、NHSO2R64和NHCO2R65取代；T是-(CR66R67)V-或-O(CR66R67)W-；W是氧、S(O)X、NR68,或者W是CR69=CR70或CR69R70；R61、R62、R63、R66、R67、R68、R69和R70各自独立地是氢或C1-6烷基；R64和R65独立地是C1-6烷基；u是1-4；v是2或3；w是1、2或3；x是0、1或2；或者，E代表基团(g) R71是任选取代的5-7元饱和或部分饱和的杂环，其中含1-3个选自氮、氧或硫的杂原子，或者R71是任选取代的6,6或6,5二环，其中含有一个氮原子，并任选地另外含有一个选自氧，氮或硫的杂原子；R72是氢，C1-6烷基，芳基，CN,CONR74R75,CO2R76,三氟甲基，NHCO2R77,羟基，C1-6烷氧基，苄氧基，OCH2CO2C1-6烷基，OCF3,S(O)zR78,SO2NR79R80,或卤素；R73是氢，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基或卤素，或者R73和8’一起形成基团-X-,其中X是(CR81R82)aa,或者X是(CR81R82)ab-Y,其中Y是氧、硫或CR81=CR82；R74、R75、R76、R79、R80、R81和R82各自独立地是氢或C1-6烷基；R77和R78独立地是C1-6烷基；y是1或2；z是0、1或2；aa是2、3或4；ab是0、1、2或3；或者，E代表基团(h) R83和R84各自独立地是氢或C1-6烷基；R85和R86各自独立地是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个任选取代的5-7元杂环，该杂环可另含一个选自氧、氮或硫的杂原子，其中任选的取代基包括C1-6烷基、芳基、CONR88R89、NR90R91、羟基、OCOR92、NHCOC0-6烷基，该烷基可任选地被OH、NHCOCF3、NHSO2R93和NHCO2R94取代；R87是氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤素，或者R87与R8’一起形成基团-AA-,其中AA是(CR95R96)ad,或者AA是(CR95=CR96)ae-AB,AB是氧、硫、CR95=CR96、CR95=N、CR95NR96或N=N；Z是含有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂环；R88、R89、R90、R91、R92、R95和R96各自独立地是氢或C1-6烷基；R93和R94独立地是C1-6烷基；ac是0至4；ad是1、2或3；ae是0、1或2；或者，E代表基团(ⅰ) R97和R98各自独立地是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳烷基、或者与它们所连接的氮原子一起形成一个任选取代的5-7元杂环，该杂环可另含一个选自氧，氮或硫的杂原子，所述的任选取代基包括C1-6烷基、芳基、CONR102R103、NR104R105、羟基、OCOR106、NHCOC0-6烷基，其中烷基可任选地被OH、NHCOCF3、NHSO2R107和NHCO2R108取代；R99和R100独立地是氢或C1-6烷基；R101是氢或C1-6烷基，或者R101与R8’一起形成基团-AD-,其中AD是(CR109R110)ai，或AD是(CR109R110)aj-AE,AE是氧、硫或CR109=CR110；AC是氧、CR111R112或NR113,或者AC是基团S(O)ak；R102、R103、R104、R105、R106、R109、R110、R111、R112和R113各自独立地是氢或C1-6烷基；R107和R108独立地是C1-6烷基；af是0、1、2、3或4；ag是1、2或3；ah是1、2、3或4；ai是2、3或4；aj是0、1、2或3；ak是0、1或2。2．权利要求1的方法，其中式(1)化合物是选自式(Ⅰa)的亚属或其可药用的盐 式(Ⅰa)其中R1’、R2’、R3’、P1、P2、A、a’、b’、L、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、J、g和h同权利要求1中的定义。3．权利要求1中的方法，其中该化合物是选自以下化合物或其可药用的盐N-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；N-[3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺；N-[4-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]]-4-苯氧基苯甲酰胺；N-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：TW库，WE邦迪内尔，MJ尼布，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]