乙酰地那林与吉西他滨、卡帕西滨或顺铂组合化疗癌症制造技术

乙酰地那林与吉西他滨及其药学上可接受的盐、卡帕西滨或者顺铂组合在治疗癌症方面具有协同作用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及使用已知溶瘤作用的药物组合治疗肿瘤的方法。这些药物的共用比各药物单用产生了出人意料的更好功效。近年来癌症化疗已迅猛发展。许多肿瘤能够使用天然存在的产物或者合成药物的化合物进行有效地治疗。癌症化疗经常需要使用这些药物的组合，常作为提供更好疗效和降低单独使用单个药物所常遇到的毒副作用的方法。现在我们已经发现一种已知溶瘤作用的药物的独特组合，它们具有意外的协同作用。这种组合是将乙酰地那林药物与吉西他滨、卡帕西滨或顺铂共用。该组合在治疗患有固体瘤尤其是非小细胞肺癌和其他晚期固体肿瘤的患者特别有效。乙酰地那林是4-乙酰胺基-N-(2’-氨基苯基)-苯甲酰胺。它也被称为CI-994。在US5,137,918中对如何制备它、如何把它配制成剂型和如何用它治疗结肠癌和腺癌进行了教导，该篇专利在本文引用为参考文献。在US5,795,909中也描述了它可以作为一种治疗癌症中可能的共轭物。吉西他滨是2’-去氧-2’,2’-二氟-胞苷的商品名。商业上可得到的是它的单盐酸盐并且是β-异构体。现在也经知道它的化学结构为1-(4-氨基-2-氧-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2,2-二氟核糖。在本文引用为参考文献的US4,808,614和5,464,826中公开教导了如何合成、配制和使用吉西他滨治疗敏感性肿瘤。目前已知吉西他滨盐酸盐的商用制剂作为患有局部晚期(不能切除的第Ⅱ和Ⅲ阶段)或迁移性(第Ⅳ阶段)胰腺癌患者的最重要的疗法，并且常用于过去服用5-氟尿嘧啶治疗的患者。卡帕西滨是具有抗肿瘤活性的氟嘧啶氨基甲酸酯(盐)。它是一种口服的5’-去氧-5-氟尿苷(5’-DFUR)全身药物前体，可转化为5-氟尿嘧啶。卡帕西滨的化学名是5’-去氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷。在美国它以XelodaTM(Roche实验室)的商标在市场上销售。现已表明它可用于治疗患有迁移性乳腺癌和结肠直肠肿瘤的患者。通常在每隔21天的循环期中服用14天，接着有7天休息期。在US5,472,949中描述了卡帕西滨。顺铂是顺-二氨基二氯铂的商品名并在US5,562,925中进行了描述，在此将该专利引用为参考文献。顺铂可以从商业途径购得，现已表明它可以治疗迁移性睾丸和卵巢肿瘤以及晚期膀胱癌。本专利技术的目的是提供一种用一种组合治疗癌症尤其是晚期固体肿瘤的方法，这种组合有乙酰地那林以及吉西他滨、卡帕西滨或顺铂。本专利技术的另外一个目的是提供一种组合物，该组合物含有协同用量的乙酰地那林和吉西他滨、协同用量的乙酰地那林和卡帕西滨、以及协同用量的乙酰地那林和顺铂。本专利技术涉及一种抗肿瘤药物的协同组合和一种治疗肿瘤的方法，该方法包括服用该药物组合。本专利技术更具体地说是提供了一种组合物，它含有乙酰地那林作为第一种组分和吉西他滨、卡帕西滨或顺铂作为第二种组分。最好用吉西他滨的药学上可接受的加成盐。本专利技术的组合物主要由上述活性成分或其适当的盐组成，还可以有常用赋形剂、稀释剂和载体。一种优选的组合物含有乙酰地那林和吉西他滨盐酸盐。另一种优选的组合物是乙酰地那林和顺铂。本专利技术的又一个实施方案是我们提供了一种治疗癌症的方法，它包括给需要这种治疗的动物服用有效量的乙酰地那林和顺铂或吉西他滨，优选吉西他滨的盐如盐酸盐的组合。一种优选的方法包括治疗固体肿瘤。另一种优选的方法包括使用抗肿瘤剂乙酰地那林和有效量的吉西他滨盐酸盐、卡帕西滨或顺铂来治疗敏感性癌症，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、头和颈癌、骨髓瘤、前列腺癌和胰腺癌。本专利技术的另一种实施方案是一种试剂盒，它在一个间隔内装有乙酰地那林剂型并且在另一个间隔内装有吉西他滨或其药学上可接受的盐的剂型。又一种实施方案是一种试剂盒，它在一个间隔内装有乙酰地那林的剂型并且在另一个间隔内装有卡帕西滨或顺铂的剂型。图2显示了吉西他滨盐酸盐的各种腹膜内注射对小鼠植入肿瘤生长率的降低作用。图3显示了乙酰地那林和吉西他滨盐酸盐组合物(两种药物在相同时间给药)的各种剂量对小鼠植入肿瘤生长率的降低作用。图4显示了乙酰地那林和吉西他滨盐酸盐组合物(吉西他滨首先给药，接着把CI-994给药)的各种剂量对小鼠植入肿瘤生长率的降低作用。图5显示了CI-994和吉西他滨对人卵巢癌细胞的协同作用。图6显示了CI-994和顺铂对人卵巢癌的协同作用。本专利技术方法中所用的化合物将以临床上的常用剂量给药。这些剂量可以按照正常方式计算出来，例如以人体表面区域。例如乙酰地那林将以大约1.0mg/m2到大约50mg/m2，优选从2.0mg/m2到大约10mg/m2的剂量给药。理想地是，乙酰地那林将以产生血浆含量大约5到100μg/mL的剂量给药。乙酰地那林一般口服，例如以每个胶囊含有2.5、5和25mg的活性成分的胶囊形式。在整个治疗期间一般15到30天乙酰地那林将以大约相同剂量给药。正如被参加医学实践者和具体患者和所治疗的疾病所要求的能够实施多次治疗期。类似地，吉西他滨将以类似于临床上常用剂量给药。例如，吉西他滨常用它的盐酸盐，初始剂量将大约是1000mg/m2体表面积。该产品常被配制成无菌溶液并通过静脉输液给药，一般大约30分钟的周期，大约2到4周剂量，大约每28到30天重复疗程。按照治疗制度，1000mg/m2的剂量最多只能给7周，或者直到发现不希望的副作用。如果需要的话也可以使用其他形式的盐，例如容易制备溴酸盐、单磷酸盐、硫酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐。卡帕西滨的单一疗法，它常以每天大约2500mg/m2的剂量口服给药2周，接着休息1周。商业上是以150mg和500mg的片提供该产品的。在治疗期以每天1-4次的频率服用该片剂。在本专利技术的组合物中顺铂的每日剂量将在每日大约1000mg/m2到大约3500mg/m2的范围。顺铂常被配制成无菌注射溶液，并且通常以大约10到100mg/m2的剂量给药，每天静脉给药大约5到6天。另一方面，顺铂可以按照大约50到100mg/m2的单一剂量给药。大约每4到8周重复该循环。本专利技术所提供的组合物已经在几种测定系统中进行了评价。并且使用标准程序分析了数据从而确认这些药物之间的协同、叠加和拮抗作用。优选使用的程序是由CHou和Talalay在“癌症疗法发展的新道路”Academic Press,1987，第2章中进行了描述。该方法使用酶动力系统作模型以质量-作用定律的半效原理为主。方程式是简单的并且描述了剂量和作用的关系而不考虑剂量-作用曲线的形状。两个基本方程式组成了该方法的支柱。为了用最简单可能的方法把单一药物的剂量和作用联系起来，给出了由Chou导出的半效方程式fa/fu=(D/Dm)mD=Dm[fa/(1-fa)]1/m其中右边表示剂量，左边表示效果，fa和fu分别是受影响和不受影响的部分。D是剂量，Dm是表示效力的半效剂量，m是表示剂量-作用曲线形状的系数。从该方程式中，Chou和Talalay导出了两种或多种药物的公式[(fa)1.2(fu)1.2]1/m=[(fa)1(fu)1]1/m+[(fa)2(fu)2]1/m=+α[(fa)1(fa)2(fu)1(fu)本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗肿瘤药物的组合，它含有抗肿瘤用量的乙酰地那林和抗肿瘤用量的吉西他滨或其药学上可接受的盐、卡帕西滨或顺铂。

【技术特征摘要】
US 1998-9-25 60/101,8091．抗肿瘤药物的组合，它含有抗肿瘤用量的乙酰地那林和抗肿瘤用量的吉西他滨或其药学上可接受的盐、卡帕西滨或顺铂。2．按照权利要求1所述的组合，含有配制成胶囊的乙酰地那林。3．按照权利要求2所述的组合，含有配制成静脉输液用的无菌溶液的乙酰地那林或其药学上可接受的盐。4．按照权利要求3所述的组合，含有吉西他滨的单盐酸盐。5．按照权利要求3所述的组合，含有吉西他滨的单溴酸盐。6．按照权利要求2所述的组合，含有顺铂。7．按照权利要求2所述的组合，含有卡帕西滨。8．一种治疗癌症的方法，包括给需要这种治疗的动物服用抗肿瘤用量的权利要求1的组合。9．按照权利要求8所述的方法，其中所治疗的癌症是非小细胞肺癌。10．按照权利要求9所述的方法，包括把乙酰地那林与吉西他滨单盐酸盐组...

【专利技术属性】
技术研发人员：WR戈罗夫，WD克劳斯，RL莫里曼，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]