用于治疗疼痛的氯化N,N-双(苯基氨甲酰基甲基)二甲铵及其衍生物制造技术

发现氯化Ｎ，Ｎ－双（苯基氨甲酰基甲基）二甲铵及其衍生物可用于治疗疼痛并避免习知药物所引起的副作用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于治疗疼痛的氯化n,n－双(苯基氨甲酰基甲基)二甲铵及其衍生物的制作方法
技术介绍
现今有三种主要药剂使用于治疗疼痛。第一种药剂是麻醉性鸦片剂，如遮断痛觉和主要在大脑和脊髓产生作用的吗啡。许多此类药剂均具有药效，但会引起副作用如镇静，便秘和呼叫阻抑。此类药物已知可产生严重的上瘾情形，故对于患有中度疼痛的病人往往限制其使用。第二种药剂为局部麻醉剂，是在特定区域通过遮断神经的传递信号而阻止疼痛。此类药物经由注射在交感神经周围产生局部高浓度而遮断神经的传递。此类型的解除疼痛实际上仅用于中断急性疼痛，对于慢性疼痛的治疗则效果很小或不起作用。第三种药剂则为非类固醇消炎药物，此类药物中最著名的是阿司匹林。该种药剂通过阻断疼痛的化学介体的产生或作用而解除疼痛，可用于控制低度或中度疼痛。除以上药剂之外，曾发现各种各样的药剂对于治疗特殊病因的疼痛有效包括例如特殊的抗偏头痛药剂。现今唯一使用在治疗慢性剧烈疼痛的处置方式为采用吗啡类药剂(以上第1类药剂)，而此种药的使用对于多数患者受到限制，故确定可替代的新的止痛疗法是急需和重要的。专利技术概要本专利技术涉及季铵化合物，含有此化合物为活性成分的医药组合物，以及用其治疗及/或防止疼痛的方法。本专利技术化合物是式I的特定季铵化合物，尤其是氯化N，N-双(苯基氨甲酰基甲基)二甲基铵。现已发现全身或局部以此种化合物投药时能提供强而持久的止痛作用。且因此种新的疗法并不引起上述鸦片剂或类鸦片药物(第1种药剂)所产生的副作用。本专利技术的方法显著改进了处置慢性疼痛的替代疗法且此方法对于用常规疗法已显示效果不稳定的患者的预防和/或治疗特别有用。由于新的疗法还避免了现有疗法所用药剂的副作用，所以本专利技术方法对中度至剧烈疼痛，如神经病变性疼痛提供了一种安全，长效的治疗方法。专利技术详述关于以下所使用的术语是具有如下所述意义“烷基”是指含有特定碳原子数并具有一个连接点的有分枝或不分枝的烃片段。实例包括正丙基(C3烷基)，异丙基(亦为C3烷基)及叔丁基(C4烷基)。“烷氧烷基”是指由烷氧基所取代的亚烷基。例如甲氧乙基(CH3OCH2CH2-)和乙氧甲基(CH3CH2OCH2-)，两者均属C3烷氧烷基。“亚烷基”是指含有特定碳原子数并具有二个结合点的分枝或不分枝烃片段的二价基。例如亚丙基(-CH2CH2CH2-)，C3亚烷基。“芳烷基”是指一种亚烷基，其中一个结合点是结合于芳基。如苄基(C6H5CH2-)，即C7芳烷基。“烷酰氧基”是指酯取代基，其中醚氧是与分子的结合点。实例包括丙酰氧基(CH3CH2C＝O-O-)，即C3烷酰氧基及乙酰氧基(CH3C＝O-O-)，即C2烷酰氧基。“烷氧基”指一氧原子由烷基所取代，如甲氧基(-OCH3)，即C1烷氧基。“烷氧羰基”指一酯取代基，其中羰基的碳是与分子的结合点。实例包括乙氧羰基(CH3CH2OC＝O)，即C3烷氧羰基，及甲氧羰基(CH3OC＝O-)，即C2烷氧羰基。“芳基”指至少有一个具有共轭π电子系的环的芳族基团，包括碳环芳基，杂环芳基(亦为习知的杂芳基)及双芳基，所有的芳基均可任意被取代。碳环芳基一般是本专利技术优选的化合物，其中苯基或萘基为优选的碳环芳基。“环烷基”指一完全由碳原子形成的环，它可以是饱和的或不饱和的，可以是单环，双环或三环。例如环戊烯基(C5H7-)，是有5个碳的不饱和环烷基。“碳环的”指一芳基环或环烷基环，如以上所定义。“硫烷基”指一硫原子由烷基所取代，例如硫甲基(CH3S-)，即C1硫烷基。本专利技术提供了一种利用含有1种或多种涵盖在式I内的化合物所形成的医药组合物持久及有效地治疗及/或防止疼痛的方法。这在治疗上有重要意义，因为许多病人在服用传统止痛药物，尤其是在长期服用时，会有严重的副作用以及疗效不稳定，式I所涵盖的化合物当口服或经肠用药时对于疼痛有有效而持久的疗效是一个出乎意料和令人惊奇的发现，事实上，虽然式I化合物具有与某些局部麻醉药相似的化学结构，但后者的化合物通常不具有本专利技术化合物的止痛作用。与鸦片剂和类鸦片物质不同，式I的化合物看来不引起痛觉感受的显著改变；与局部麻醉药的神经传导阻滞活性不同，式I化合物不是不加区别地阻断神经传导；而且与大多数第3类化合物不同，它们不是环氧酶的强力抑制剂。因此，本专利技术化合物提供的有效的止痛作用是令人惊奇和出乎意料的。这一发现在治疗学和毒理学上有重要意义，因为此新方法改进了治疗疼痛的效能，而且通过按照本专利技术治疗患者，在很大程度上避免了止痛药物的常见毒性。式I是由下式代表 式中R1、R2、R3、R6、R7和R8是独立选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰胺基、硝基、氨磺酰，三氟甲基，C2-C7-烷酰氧基，C1-C6-烷基，C1-C6烷氧基，C2-C7烷氧羰基，N(R9R10)，苯基和C1-C6硫烷基；其中R9和R10是独立为氢，乙酰基、甲磺酰基、或C1-C6烷基，R4和R5是独立选自氢，C1-C8烷基，C3-C8烷氧烷基及C7-C12芳烷基；X为药学上可接受盐的阴离子；及其游离的对映体，非对映异构体及几何异构体，和其混合物。本专利技术的优选化合物为式I的化合物，其中R1、R2、R3、R6、R7和R8是各自为氢，R4和R5则各为甲基，而X为氯阴离子。此化合物(化合物I)是按照Traunt & Dahlbom 1962年的比利时专利第614,154号所揭示的方法，瑞典专利1779/61的方法加以合成，其公开内容在此引用做为参考。(参照T.Takahashi，J.Okada，M.Hori，A.Kato，K.Kanematsu，and Y.Yamamoto，日本药物学会杂志(J.Pharm.Soc.Japan)76，1180-6(1956))。常用的合成途径包括有三步骤，详述如下(如上述的专利案)i)乙酰氯苯胺将苯胺(37.2克，0.40mol)及碳酸钾(66.4g，0.48mol)在氯仿(200ml)中的冷却溶液经由套管滴加于氯乙酰氯(49.6g，0.44mol)的氯仿(100ml)溶液并将反应混合物在55℃加热90分钟。加水(300ml)于冷却的反应混合物，收集有机层，用氯仿萃取含水层2次(2×100ml)。并合有机层以硫酸钠干燥并在真空中蒸发溶剂得粗产物，粗产物以索格利特装置用乙醚萃取而纯化得22.7克所需的氯乙酰苯胺。m.p.133-135℃，1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.3(br，s，NH，1H)，7.6-7.1(m，Ar，5H)，4.1(s，CH2，2H)。ii)二甲胺基乙酰苯胺将氯乙酰苯胺(10.0g，59mol)与二甲胺的40％(重量)水(100ml)溶液的混合液回流4小时。冷却的反应混合物则分配在二氯甲烷(100ml)和1M NaOH水溶液(100ml)中。用二氯甲烷萃取含水层2次(2×100ml)，合并的有机层则在真空中浓缩成约100ml容积，为除去残留的二甲胺而用水(2×100ml)清洗。收集有机层，经由硫酸钠干燥并在真空中蒸发溶剂形成10.2克(产率97％)的纯二甲胺基乙酰苯胺。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ9.1(br，s，NH，1H)，7.6-7.0(m，Ar，5H)，3.1(s，CH2，2H)，2.4(s，CH3，6H)。iii)N，N-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗和／或预防疼痛的医药组合物，其中含有治疗有效量的下式化合物或其分离的对映体，非对映体和几何异构体及其混合物，以及一种可药用的载体：＊＊＊式中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立选自溴、氯 、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰，三氟甲基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］－烷酰氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］－烷氧羰基，Ｎ（Ｒ↓［９］Ｒ↓［１０］），苯基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］硫烷基；而其中的Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］独立为氢，乙酰基、甲磺酰基、或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立选自氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］烷氧烷基和Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１２］芳烷基；Ｘ↑［－］为药学上可接受酸的阴离子。

【技术特征摘要】
US 1997-9-3 60/0563121.一种治疗和/或预防疼痛的医药组合物，其中含有治疗有效量的下式化合物或其分离的对映体，非对映体和几何异构体及其混合物，以及一种可药用的载体式中R1、R2、R3、R6、R7和R8独立选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰，三氟甲基，C2-C7-烷酰氧基，C1-C6-烷基，C1-C6烷氧基，C2-C7-烷氧羰基，N(R9R10)，苯基和C1-C6硫烷基；而其中的R9和R10独立为氢，乙酰基、甲磺酰基、或C1-C6烷基，R4和R5独立选自氢，C1-C8烷基，C3-C8烷氧烷基和C7-C12芳烷基；X-为药学上可接受酸的阴离子。2.权利要求1的医药组合物，其中R1、R2、R3、R6、R7和R8各为氢，R4和R5各为甲基，而X-为氯阴离子。3.权利要求1的医药组合物，其形式为一种口服用组合物，非经肠用组合物，局部用组合物，经皮用组合物或直肠用组合物。4.权利要求2的医药组合物，其形式为一种口服用组合物，非经肠用组合物，局部用组合物，经皮用组合物或直肠用组合物。5.一种治疗及/或防止温血动物包括人类的疼痛的方法，该方法包括对温血动物施用有效量的下式化合物或其分离的对映体、非对映体和几何异构体，或它们的混合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：BA麦莱奥德，DMJ夸斯特尔，
申请(专利权)人：诺特兰药品有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]