含血浆蛋白的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及主要供非胃肠道使用的固体或液体形式的水溶产品和药物制剂。它们包括治疗活性物质（水溶解度低，与血浆蛋白有牢固结合亲和力）和处于控制聚焦状态的血浆蛋白组分，或由它们构成，从而所述的活性物质和所述蛋白组分通过非共价结合彼此连接。本发明专利技术也覆盖了制备产品和药物制剂的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含血浆蛋白的药物组合物本专利技术涉及供释放水溶性不良、与血浆蛋白有牢固的结合亲和力的治疗活性化合物的新方法、产品和制剂，本专利技术也涉及这类产品和制剂的制备方法。更具体的是，本专利技术的第一个对象是固体或液体形式的、主要供非胃肠道给药的产品和药物制剂，它包括或由下列物质组成：a)水溶性低、与血浆蛋白有牢固的结合亲和力的治疗活性物质(在下文中为“活性物质”)b)处于控制聚集状态的血浆蛋白组分其中所述的活性物质和所述的蛋白组分通过非共价键彼此结合，和c)进一步任选的药学上可接受的、主要是可用于制剂添加剂，如水，稳定剂，蛋白聚集控制剂。由所述蛋白和所述物质构成的本专利技术均相固体状态产品是水溶性的，它们的水溶液可非胃肠道给药，或可用来制备非胃肠道给药的药品。本
公知的是，一些生物活性化合物具有潜在的治疗活性，但从不显示出其益处，因为它们在水介质中溶解度很差。对它们中的一些从没有进行配制，而一些没有达到临床开发“第一期”状态。它们中的一些由于用于配制的材料引起的相对毒性高的“几乎没有生物相容性的”制剂。一个典型的例子由紫杉酮(taxones)组代表，特别是紫杉醇(paclitaxel)为强的细胞生长抑制剂，但其使用减少，这是由于在Klucel里已知的配方的毒性：吐温80或Klucel的和稀释剂12，1：1 Cremaphor EL：乙醇的混合物。[癌症化疗和药理学(Cancer Chemotherapyand Pharmacology)(1994)34：465-471；国家癌症机构杂志(1990)1247-1259]。Cremaphor EL(聚氧乙烷化的蓖麻油)具有内在毒性，会导致血管扩张、无生气、低血压等。为了降低溶剂和辅剂的毒性副作用，提议使用一系列特殊的方法：在较长时间里使用极少剂量，在治疗前进行药物预处理等。(USP 5665761；USP5621001；USP 5670537等)。进一步的建议是使活性物质与包含于蛋白壁的壳里的分散剂结合(USP 5 560 933)，所述的蛋白壁的壳通过使蛋白质与诸如豆油的油反应而形成—这类制剂可用于紫杉醇和两性霉素。但即使最近的文献中也警-->告注意如紫杉醇的使用疗程(参见，如“实用指南(Gudiance for Industry”，美国人类健康服务部(CDER)颁布，1997，9，OGD-L-8)，其中—由于反应的过度敏感性—所有用紫杉醇治疗的病人应当用皮质类固醇、苯海拉明和H2拮抗剂预治疗。进一步提议通过使其溶于有机溶剂或有机溶剂与水的混合物里，向所述的溶液里加入水性的HSP溶液，以使不溶的活性物质析出的结晶最少来制备特定的水不溶的二氢吡啶的非胃肠道给药制剂(匈牙利专利No.198381；DE申请3702105)。但是，所得的液体仍然不是澄清的溶液。进一步已知的是，一些水不溶活性物质与蛋白质或血清蛋白具有相当大的亲和力。一些文献提及了对紫杉醇的结合[Cancer Chem.  and Pharm.(1994)34：465-471]；对双氯苯咪唑、fluconazole、两性霉素B的结合[感染(Infection)，23(5)：292-297(1995)9月]；对氨甲酰氮的结合(J.Chromatogr.B Biomed.Appl.669(2)：281-288(1995，7，21)]；硫唑嘌呤的结合[Ann.N.Y.Acad.Sci，685(1993)：175-192]，对普鲁泊福的结合[J.Chromatogr.Sci(1992)：164-166]。根据新文献[柳叶刀，第352卷(1998)：540-542]，药物Taxol使红细胞发生卷轴，作为所述药物溶剂的聚环氧乙烷蓖麻油也是这样。一些水不溶药物(环孢素，鬼臼噻吩甙，紫杉醇，两性霉素B)用毒性的Cremaphor配制。根据我们的了解，对于，如ritonavit，氨甲酰氮，喜树碱，硫唑嘌呤，双氯苯咪唑，氟康唑等，目前市场上尚没有活性高但水不溶的药物供非胃肠道、静脉内给药形式。因此，需要解决存在的问题，从而使有治疗价值的水不溶物质可以水溶形式，优选的是非胃肠道对需要以所述活性组分治疗的病人进行给药。本专利技术的目的是满足实践上具有对血浆蛋白有牢固结合亲和力的水不溶活性组分的需要。本专利技术基于这样的认知：在给药前活性物质与带有非共价键的合适的蛋白结合呈现了一种新颖的和高度有效的释放系统，供水溶性差的活性组分给药。根据本专利技术，产生均相的固体产品，然后溶于水，从而得到生物相容的、澄清的水溶液，它适合非胃肠道给药。因此本专利技术提出了不需引入毒性元素给予所需水不溶活性组分的手段，在某些情况下，它比以前更为有效。本申请所用的定义如下，不再重复：R1代表叔丁基-氧基羧酸酰胺或苯甲酰胺；-->R2代表氢或酰基，优选的是乙酰基；低水溶解度表示，室温下水中的溶解度＜1.10-4M)；与血浆蛋白质牢固的结合亲和力表示在室温、自发平衡下，水介质中＞90％物质与蛋白质结合；HSA：人体血清白蛋白，WFI：注射用水。本专利技术的一个目的是主要供非胃肠道给药、含水溶解度低、与控制聚集状态下的人体血浆蛋白组分牢固结合亲和力的水溶性人体药物制剂。本专利技术的另一个目的是主要供非胃肠道给药、含水溶解度低、与控制聚集状态下的动物血浆蛋白组分牢固结合亲和力的水溶性兽药制剂。可在本专利技术产品和药物制剂中存在的，因此能用于制备产品和组合物的人体或动物血浆可为任何天然形成的蛋白质或血浆组分，如血清白蛋白、免疫球蛋白、糖蛋白、干扰素和/或白介素以及它们的重组类似物。可使用人体和动物蛋白。在旨在治疗人体的化合物和组合物中，优选的是使用天然的人体血清和重组人体血清蛋白。本专利技术实践上水不溶的活性组分包括很大范围的化合物，唯一的限制是它们必须对所选择的血浆蛋白有牢固的亲和力。这类活性组分的例子包括下列治疗剂：诸如紫杉类药物(taxonoide)的细胞生长抑制剂，抗生素，维生素，抗炎剂，止痛药，抗惊厥药，免疫抑制剂，抗癫痫药，抗焦虑药，催眠药，抗真菌药，抗凝血药，脂质体过氧化酶抑制剂，冠状动脉扩张剂，抗心率失常药，强心药，促尿酸尿药，抗血栓形成药，类固醇激素(孕激素，雄激素，睾丸酮)和/或光敏剂。在仔细考虑治疗剂量和对必须满足这类改变的所选择的蛋白的结合亲和力后，几个活性组分可同时给药。本专利技术的一个实施方案提供了含至少一种下列物质的上述产品和药物制剂：两性霉素B、阿霉素类似物、炎爽痛、硫唑嘌呤、溴吡二氮、喜树碱、氨甲酰氮、氯硝安定、环孢素A、安定、双香豆素、洋地黄毒甙、潘生丁、双异丙吡胺、氟硝安定、二甲苯氧庚酸、ketochlorin、酮康唑、双氯苯咪唑、氮氟灭酸、去甲羟基安定、苯巴比妥、苯妥英、孕酮、普鲁泊福、ritonavir、苯磺唑酮、噻丙吩(suprofene)、tacrolimus、三苯氧胺、紫杉类药物、睾丸酮、tirilazad、三甲补骨脂内酯、丙戊酸和/或华法令。本专利技术优选的实施方案由含通式I的紫杉类药物的上述产品或制剂构成。-->本专利技术另一个优选的实施方案包含或由紫杉醇(paclitaxel)和人体血清白蛋白、免疫球蛋白、糖蛋白、干扰素和/或白介素或一些其它的人体血清蛋白组分构成。本专利技术特别重要的代表方案是均相的、固体、水溶产品，所述的产品由本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体或液体形式的、主要供非胃肠道给药的水溶的产品或药物制剂，含有： ａ）水溶性低、与血浆蛋白有牢固的结合亲合力的治疗活性物质（在下文中为“活性物质”） ｂ）处于控制聚集状态的血浆蛋白组分 其中所述的活性物质和所述的蛋白组分通过非共价键彼此结合，和 ｃ）进一步任选的药学上可接受的、主要是非胃肠道可接受的制剂添加剂，如水，稳定剂，蛋白聚集控制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】HU 1997-9-18 P97015541.一种固体或液体形式的、主要供非胃肠道给药的水溶的产品或药物制剂，含有：a)水溶性低、与血浆蛋白有牢固的结合亲合力的治疗活性物质(在下文中为“活性物质”)b)处于控制聚集状态的血浆蛋白组分其中所述的活性物质和所述的蛋白组分通过非共价键彼此结合，和c)进一步任选的药学上可接受的、主要是非胃肠道可接受的制剂添加剂，如水，稳定剂，蛋白聚集控制剂。2.根据权利要求1所述的水溶性产品或人用药物制剂，它主要供非胃肠道给药，含水溶性低的治疗活性物质和处于控制聚集状态的人体血浆蛋白组分。3.根据权利要求1所述的水溶性产品或兽用药物制剂，主要供非胃肠道给药，含水溶性低的治疗活性物质和处于控制聚集状态的动物血浆蛋白组分。4.根据权利要求1-3任一权利要求所述的产品或药物制剂，它含天然—人体或动物体—血浆，如血清白蛋白、免疫球蛋白、糖蛋白、干扰素和/或白介素，或所述血浆组分的重组体。5.根据权利要求1-4任一所述的产品或药物制剂，它供人体给药，主要供非胃肠道给药，它含天然—人体血浆，如血清白蛋白、免疫球蛋白、糖蛋白、干扰素和/或白介素，或所述血浆组分的重组体。6.根据权利要求1-3任一所述的产品或药物制剂，它含水不溶的活性物质，诸如紫杉类药物的细胞生长抑制剂，抗生素，维生素，抗炎剂，止痛药，抗病毒药、抗惊厥药，免疫抑制剂，抗癫痫药，抗焦虑药，催眠药，抗真菌药，抗凝血药，脂质体过氧化酶抑制剂，冠状动脉扩张剂，抗心率失常药，强心药，促尿酸尿药，抗血栓形成药，类固醇激素(孕激素，雄激素，睾丸酮)和/或光敏剂。7.根据权利要求1-6任一所述的产品或药物制剂，它含至少一种下列活性物质：两性霉素B、阿霉素类似物、炎爽痛、硫唑嘌呤、溴吡二氮、喜树碱、氨甲酰氮、氯硝安定、环孢素A、安定、双香豆素、洋地黄毒甙、潘生丁、双异丙吡胺、氟硝安定、二甲苯氧庚酸、ketochlorin、酮康唑、双氯苯咪唑、氮氟灭酸、去甲羟基安定、苯巴比妥、苯妥英、孕酮、普鲁泊福、ritonavir、苯磺唑酮、噻丙吩(suprofene)、tacrolimus、三苯氧胺、紫杉类药物、睾丸酮、tirilazad、三甲补骨脂内酯、丙戊酸和/或华法令。8.根据权利要求1-7任一所述的产品或药物制剂，它含通式I的紫杉类药物—式中R1代表叔丁基-氧基羧酸酰胺或苯甲酰胺；R2代表氢或酰基，优选的是乙酰基。9.根据权利要求1-7任一所述的产品或药物制剂，含紫杉醇和人体血清白蛋白，免疫球蛋白，糖蛋白，干扰素和/或白介素，或一些其它天然或重组的人体血浆蛋白组分，其摩尔比为1∶0.05-1∶100，优选的摩尔比是1∶0.1到1∶50。10.根据权利要求1-9任一所述的产品或药物制剂，它含硫唑嘌呤和人体血清白蛋白，免疫球蛋白，糖蛋白，干扰素和/或白介素，或一些其它天然或重组的人体血浆蛋白组分，其摩尔比为1∶0.05-1∶100，优选的摩尔比是1∶0.1到1∶50。11.根据权利要求1-8任一所述的制剂，它含喜树碱和和人体血清白蛋白，免疫球蛋白，糖蛋白，干扰素和/或白介素，或一些其它天然或重组的人体血浆蛋白组分，其摩尔比为1∶0.05-1∶100，优选的摩尔比是1∶0.1到1∶50。12.根据权利要求1-8任意所述的制剂，它含二甲苯氧庚酸和人体血清白蛋白，免疫球蛋白，糖蛋白，干扰素和/或白介素，或一些其它天然或重组的人体血浆蛋白组分，其摩尔比为1∶0.05-1∶100，优选的摩尔比是1∶0.1到1∶50。13.根据权利要求1-8任一所述的产品或药物制剂，它含双氯苯咪唑和人体血清白蛋白，免疫球蛋白，糖蛋白，干扰素和/或白介素，或一些其它天然或重组的人体血浆蛋白组分，其摩尔比为1∶0.05-1∶100，优选的摩尔比是1∶0.1到1∶50。14.根据权利要求1-8任一所述的产品或药物制剂，它含普鲁泊福和人体血清白蛋白，免疫球蛋白，糖蛋白，干扰素和/或白介素，或一些其它天然或重组的人体血浆蛋白组分，其摩尔比为1∶0.05-1∶100，优选的摩尔比是1∶0.1到1∶50。15.根据权利要求1-8任一所述的产品或药物制剂，它含三苯氧胺和人体血清白蛋白，免疫球蛋白，糖蛋白，干扰素和/或白介素，或一些其它天然或重组的人体血浆蛋白组分，其摩尔比为1∶0.05-1∶100，优选的摩尔比是1∶0.1到1∶50。16.根据权利要求1-8任一所述的产品或药物制剂，它含retonavir和人体血清白蛋白，免疫球蛋白，糖蛋白，干扰素和/或白介素，或一些其它天然或重组的人体血浆蛋白组分，其摩尔比为1∶0.05-1∶100，优选的摩尔比是1∶0.1到1∶50。17.根据权利要求1-8任一所述的药物制剂，它含tacrolimus和人体血清白蛋白，免疫球蛋白，糖蛋白，干扰素和/或白介素，或一些其它天然或重组的人体血浆蛋白组分，其摩尔比为1∶0.05-1∶100，优选的摩尔比是1∶0.1到1∶50。18.根据权利要求1-8任一所述的药物制剂，它含tirilazad和人体血清白蛋白，免疫球蛋白，糖蛋白，干扰素和/或白介素，或一些其它天然或重组的人体血浆蛋白组分，其摩尔比为1∶0.05-1∶100，优选的摩尔比是1∶0.1到1∶50。19.根据权利要求1-8任一所述的药物制剂，它含三甲补骨脂内酯和人体血清白蛋白，免疫球蛋白，糖蛋白，干扰素和/或白介素，或一些其它天然或重组的人体血浆蛋白组分，其摩尔比为1∶0.05-1∶100，优选的摩尔比是1∶0.1到1∶50。20.根据权利要求1-19任一所述的药物制剂，它具有固体状态，或水溶液形式。21.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：L赫格迪什，K克伦普尔，K帕尔，G佩西赫，
申请(专利权)人：人类RT公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]