本发明专利技术公开的1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的制备方法，依次包括如下步骤：以对乙酰氨基酚为原料，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在缚酸剂存在下，与2-卤代乙基甲基醚反应得到N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺，然后在强碱或强酸的水溶液中水解得到4-(2-甲氧乙氧基)苯胺，最后4-(2-甲氧乙氧基)苯胺与双(2-卤代乙基)胺盐酸盐反应得到1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐。采用本发明专利技术制备1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐操作简单，路线短，收率较高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于治疗帕金森病的药物(preladenant)的关键中间体I-哌嗪盐酸盐的制备方法。
技术介绍
现有的制备1-哌嗪盐酸盐的方法都是以I-乙酰基-4-(4-轻基苯基)哌嗪作为中间体经过醚化、水解得到。Jiyunichirou O等人以对氨基苯酚与二乙醇胺为原料，在磷酸的作用下缩合环化，然后经乙酰化、醚化、水解得到目标产 物(JP57042679 ；Bioorg. Med. Chem. Lett, 2007 (17) :1659-1662);李娴洁等人以由六水合哌嗪和对硝基氯苯为原料，经取代、乙酰化、还原、重氮化、水解得到I-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪，最后经醚化，水解得到目标产物，总收率24. 56% (华西药学杂志，2005，20 (3)243-244);林韩芬等人以二乙醇、氢溴酸和对氨基苯甲醚为原料，经环合、脱甲醚、乙酰化、醚化、水解得到目标产物，总收率20%左右。上述这几种方法步骤较长，收率不高，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种操作简单、路线短、高收率的制备1-哌嗪盐酸盐的方法。本专利技术的I-哌嗪盐酸盐的制备方法，依次包括如下步骤第一步，以对乙酰氨基酚为原料，以N，N- 二甲基甲酰胺为溶剂，在缚酸剂存在下，与2-卤代乙基甲基醚在80 100°C下反应15 25h，然后将反应液抽滤，滤液减压蒸馏，得固体N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺，所用2-卤代乙基甲基醚与对乙酰氨基酚的摩尔比为I 2 1，所用缚酸剂与对乙酰氨基酚的摩尔比为I 2 1，所用N，N-二甲基甲酰胺与对乙酰氨基酚的重量比为5 15 I ；第二步，N-(4_(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺在75 85°C，以低分子醇为溶剂，与强碱或强酸的水溶液反应20 35h，将反应液经萃取、干燥、旋转蒸发，得油状物4-(2-甲氧乙氧基)苯胺，所用强碱或强酸的水溶液中0!1_或!1+与N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺的摩尔比为I 6 1，低分子醇与N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺的重量比5 15 I ；第三步，4-(2-甲氧乙氧基)苯胺与双(2-卤代乙基)胺盐酸盐的C2 C5醇溶液在回流条件下反应10 20h，加入缚酸剂，继续反应20 40h后，将反应液冷却至O 5°C，经抽滤、重结晶得到固体1-哌嗪盐酸盐，C2 C5醇与4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的重量比为5 15 1，双(2-卤代乙基)胺盐酸盐与4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的摩尔比为I 2 1，缚酸剂与4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的摩尔比为0.5 1.5 I。具体合成路线如下权利要求1.I-哌嗪盐酸盐的制备方法，依次包括如下步骤 第一步，以对乙酰氨基酚为原料，以N，N- 二甲基甲酰胺为溶剂，在缚酸剂存在下，与2-卤代乙基甲基醚在8(Γ100 下反应15 25h，然后将反应液抽滤，滤液减压蒸馏，得固体N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺，所用2-卤代乙基甲基醚与对乙酰氨基酚的摩尔比为f 2:1，所用缚酸剂与对乙酰氨基酚的摩尔比为广2 :1，所用N，N-二甲基甲酰胺与对乙酰氨基酚的重量比为5 15:1 ; 第二步，N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺在75 85°C，以低分子醇为溶剂，与强碱或强酸的水溶液反应2(T35h，将反应液经萃取、干燥、旋转蒸发，得油状物4-(2-甲氧乙氧基)苯胺，所用强碱或强酸的水溶液中0!1_或!1+与N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺的摩尔比为1飞1，低分子醇与N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺的重量比5 15:1 ; 第三步，4-(2-甲氧乙氧基)苯胺与双(2-卤代乙基)胺盐酸盐的CfC5醇溶液在回流条件下反应l(T20h，加入缚酸剂，继续反应2(T40h后，将反应液冷却至(T5°C，经抽滤、重结晶得到固体1-哌嗪盐酸盐，C2 C5醇与4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的重量比为5 15:1，双(2-卤代乙基)胺盐酸盐与4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的摩尔比为f 2:1，缚酸剂与4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的摩尔比为O. 5^1. 5:1。2.根据权利要求I所述的1-哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于第一步中的2-卤代乙基甲基醚是2-溴乙基甲基醚或2-氯乙基甲基醚。3.根据权利要求I所述的1-哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于第一步和第三步中所用的缚酸剂是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。4.根据权利要求I所述的1-哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于第二步中的低分子醇为甲醇、乙醇或异丙醇。5.根据权利要求I所述的1-哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于第二步中所说的强碱水溶液为质量百分比是59Γ15%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，所说的强酸水溶液为质量百分比是59Γ15%的盐酸或硫酸水溶液。6.根据权利要求I所述的1-哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于第三步中的双(2-卤代乙基)胺盐酸盐是双(2-溴乙基)胺盐酸盐或双(2-氯乙基)胺盐酸盐。7.根据权利要求I所述的1-哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于第三步中所说的CfC5醇为乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇或正戊醇。全文摘要本专利技术公开的，依次包括如下步骤以对乙酰氨基酚为原料，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在缚酸剂存在下，与2-卤代乙基甲基醚反应得到N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺，然后在强碱或强酸的水溶液中水解得到4-(2-甲氧乙氧基)苯胺，最后4-(2-甲氧乙氧基)苯胺与双(2-卤代乙基)胺盐酸盐反应得到1-哌嗪盐酸盐。采用本专利技术制备1-哌嗪盐酸盐操作简单，路线短，收率较高。文档编号C07D295/096GK102633749SQ201210079090公开日2012年8月15日 申请日期2012年3月22日 优先权日2012年3月22日专利技术者南云, 尹胜, 张世界, 张玲玲, 戴立言, 王晓钟, 陈英奇 申请人:浙江大学, 浙江新三和医药化工股份有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：戴立言，尹胜，王晓钟，张玲玲，张世界，南云，陈英奇，
申请(专利权)人：浙江大学，浙江新三和医药化工股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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