The invention discloses a preparation method of Apusite, the intermediate (1S) -1- (3- -4- ethoxy methoxy phenyl) -2- (methylsulfinyl) B ammonia was prepared by oxidation of -1- (3- (1S) -4- ethoxy methoxy phenyl) -2- (methyl sulfonyl) B ammonia and 3- acetyl phthalic anhydride was prepared by the reaction of Apusite two. By chiral induction, the chiral center is introduced by using steric hindrance in the preparation of intermediate (1S) -1- (3- ethoxy -4- methoxy phenyl) -2- (methyl sulfonyl) ethyl ammonium. Compared with the prior art, the steps of using N- acetyl -L- leucine to split are avoided, and the synthesis route is simplified, the yield is high, the cost is low, and the utility model is suitable for industrialized production.
【技术实现步骤摘要】
一种阿普斯特的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种阿普斯特的制备方法。
技术介绍
阿普斯特(apremilast)是Celgene研发的PDE4抑制剂，临床应用于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、Crohn病、溃疡性结肠炎等多个适应症。结节病是一种病因未明的疾病，其特点是在一个或多个器官中存在肉芽肿，可能是急性的也可能是慢性的。大量资料表明，免疫机制在疾病的发病机制中很重要，经临床试验证明阿普斯特在治疗成人活动性银屑病关节炎(PsA)时具有较好的安全性和有效性，被FDA批准为治疗PsA的药物。EvaluatePharma预测2018年阿普斯特销售额将超过12亿美元。阿普斯特化学结构式如下式I所示：其化学名称为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮。现有技术中已经公开的阿普斯特合成方法如下：美国专利US20100324108A1和中国专利CN102781443A所用的阿普斯特合成路线如下所示：此方法需要利用N-乙酰基-L-亮氨酸对外消旋中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基...
【技术保护点】
一种阿普斯特的制备方法，包括以下步骤：1)式IV所示中间体(1S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基亚磺酰基)乙氨经氧化反应制得式V所示化合物(1S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基磺酰基)乙氨：
【技术特征摘要】
1.一种阿普斯特的制备方法，包括以下步骤：1)式IV所示中间体(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨经氧化反应制得式V所示化合物(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨：2)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应制得阿普斯特：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)氧化反应所用氧化剂为高锰酸钾或高锰酸钠。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)氧化反应的温度为-10℃至40℃；优选为0℃至30℃。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所用反应溶剂为丙酮或丁酮。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)氧化反应时间为1-5小时；优选为1.5-3小时。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所用氧化剂与式IV所示中间体的摩尔比为0.8～2.0∶1；优选为1.0～1.5∶1...
【专利技术属性】
技术研发人员：付彪，王凤琳，罗利，
申请(专利权)人：北大方正集团有限公司，重庆西南合成制药有限公司，北大医疗产业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。