本发明专利技术提供了一种阿普斯特中间体及其制备方法。所述阿普斯特中间体为(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨(式IV),其制备方法是:以二甲亚砜和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈为原料,利用有机锡在合成过程中与Lewis碱原料形成配位键,从而达到空间诱导、手性合成的目的,制得(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨(式IV)。本发明专利技术收率较理想,所用试剂便宜易得,环境污染较小,能进一步实现工业化大生产。
A Apusite intermediate and preparation method thereof
The invention provides a Apusite intermediates and preparation method thereof. The Apusite intermediates (1S) -1- (3- -4- ethoxy methoxy phenyl) -2- (methylsulfinyl) B (IV), ammonia and its preparation method is: two dimethyl sulfoxide and 3- -4- ethoxy methoxy benzonitrile as raw materials, the use of organotin in in the process of synthesis of Lewis base material to form coordination bonds, so as to achieve the purpose of spatial induction, chiral synthesis, preparation of (1S) -1- (3- -4- ethoxy methoxy phenyl) -2- (methylsulfinyl) B ammonia (type IV). The invention has the advantages of ideal yield, cheap reagent, easy access and less environmental pollution, and can further realize industrialized production.
【技术实现步骤摘要】
一种阿普斯特中间体及其制备方法
本专利技术属于化学合成
,涉及一种用于制备阿普斯特的中间体化合物,以及该中间体化合物的制备方法。
技术介绍
阿普斯特(apremilast)是Celgene研发的PDE4抑制剂,临床应用于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、Crohn病、溃疡性结肠炎等多个适应症。结节病是一种病因未明的疾病,其特点是在一个或多个器官中存在肉芽肿,可能是急性的也可能是慢性的。大量资料表明,免疫机制在疾病的发病机制中很重要,经临床试验证明阿普斯特在治疗成人活动性银屑病关节炎(PsA)时具有较好的安全性和有效性,被FDA批准为治疗PsA的药物。EvaluatePharma预测2018年阿普斯特销售额将超过12亿美元。阿普斯特化学结构式如下式I所示:其化学名称为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮。现有技术中已经公开的阿普斯特合成方法如下:美国专利US20100324108A1和中国专利CN102781443A所用的阿普斯特合成路线如下所示:此方法需要利用N-乙酰基-L-亮氨酸对外消旋中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨进行成盐拆分,工艺过程收率低,成本较高。
技术实现思路
为解决上述现有技术中存在的问题,本专利技术提供一种用于制备阿普斯特的中间体化合物,以及该中间体化合物的制备方法。本专利技术的第一方面,提供了一种新的制备阿普斯特药物的中间体,为式IV所示化合物,其化学名为(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨(式IV):本专利技术的第二方面,提供了式IV所示阿普斯特中间体的制备方法,具体是:以二甲亚砜(式II)和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)为原料,在烷基锂存在下,利用有机锡催化剂在合成过程中与Lewis碱原料形成配位键,从而达到空间诱导、手性合成的目的,制得(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨(式IV)。如下式所示:所用有机锡催化剂优选为R3SnCl,其中R表示烷基或芳基,优选为C1~C12的烷基或芳基,更优选为C1~C6的直链或支链烷基。这样的有机锡催化剂例如三丁基氯化锡、三丙基氯化锡,更优选为三丁基氯化锡。所述烷基锂表示为R'Li,其中R'表示直链或支链烷基、环烷基,优选为C1~C12的直链或支链烷基,更优选为C1~C6的直链或支链烷基。所述烷基锂最优选为正丁基锂。上述制备方法中,反应溶剂为非质子性有机溶剂,例如四氢呋喃、二氧六环;优选为四氢呋喃。上述制备方法中,反应中所用二甲亚砜(式II)和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)的摩尔比为1.0~3.0∶1;优选为1.5~2.5∶1。上述制备方法中,反应中所用二甲亚砜(式II)和烷基锂的摩尔比为1∶0.8~1.2;优选为1∶0.9~1.1。上述制备方法中,反应中所用有机锡崔宏伟和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)的摩尔比为1.0~2.0∶1;优选为1.1~1.3∶1。上述制备方法具体操作是,先将二甲亚砜和烷基锂单独反应一段时间,然后加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有机锡催化剂继续反应,得到所述阿普斯特中间体。上述制备方法中,反应温度为-10℃至60℃;优选为0℃至20℃。其中,二甲亚砜与烷基锂单独反应时反应温度最优选为0~5℃,加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有机锡催化剂后自然升温到15~20℃进行反应。二甲亚砜与烷基锂的单独反应时间优选为0.5-3小时,更优选为1-1.5小时。加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有机锡催化剂反应一段时间(通常1~3小时)后,加水继续保温反应8-16小时(优选为10-12小时)。本专利技术提供的全新的阿普斯特中间体IV可用于制备阿普斯特。制备阿普斯特的方法如下:1)式IV所示中间体(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨经氧化反应制得式V所示化合物(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨:其中,氧化剂可采用高锰酸钾、高锰酸钠等;氧化反应温度为-10℃至40℃;反应时间为1-5小时;反应溶剂可采用丙酮或丁酮。2)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨(式V)与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应制备阿普斯特(式I):本专利技术与现有技术相比具有以下优势:1.本专利技术提供的中间体IV是一种可用于制备阿普斯特的全新化合物,在现有技术中未被制备过。2.本专利技术所提供中间体化合物IV的制备方法操作简单,所得中间体IV化学纯度较高,能直接进行后续反应制备阿普斯特。3.本专利技术所提供中间体化合物IV的制备方法收率较高,通过一步合成引入手性中心,避免了现有技术中的成盐拆分步骤。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术作进一步说明,但这并非是对本专利技术的限制,本领域技术人员根据本专利技术的基本思想,可以做出各种修改或改进,但是只要不脱离本专利技术的基本思想,均在本专利技术的范围之内。实施例1:(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨(式IV)的制备反应瓶中加入400mL四氢呋喃和62.5g(0.8mol)二甲亚砜,搅拌下降温至0℃到5℃,加入温度同样为0℃到5℃的1.6M正丁基锂正已烷溶液500mL(0.8mol),搅拌反应1.5小时,再加入置于450ml四氢呋喃里的211.6g(0.65mol)三丁基氯化锡和88.6g(0.5mol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III),搅拌0.5小时,自然升温至15℃到20℃反应2小时,加入1000mL纯化水,继续保温在15℃到20℃反应12小时。停止反应,将反应液中所得的固体过滤,依次用纯化水、正已烷、四氢呋喃各100mL洗涤滤饼。经干燥得类白色固体110.5g,按化合物III计算摩尔收率85.9%,HPLC纯度为97.3%,ee值97.9%。核磁H谱数据如下:1HNMR(DMSO-d6):δ=6.97(s,1H),6.83(d,1H),6.73(d,1H),5.11(s,2H),4.09(m,2H),3.90(m,1H),3.83(s,3H),3.15(m,2H),2.51(s,3H),1.32(t,3H)。质谱数据如下:C12H19NO3S,分子量:257.4,[M+H]+测量值:258.7。实施例2:(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨(式IV)的制备反应瓶中加入400mL四氢呋喃和62.5g(0.8mol)二甲亚砜,搅拌下降温至0℃到5℃,加入温度同样为0℃到5℃的1.6M正丁基锂正已烷溶液500mL(0.8mol),搅拌反应1.5小时,再加入置于450mL四氢呋喃里的211.6g(0.65mol)三丁基氯化锡和88.6g(0.5mol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III),搅拌0.5小时,自然升温至15℃到20℃反应2小时,加入1000mL纯化水,继续保温在15℃到20℃反应10小时。停止反应,将反应液中所得的固体过滤,依次用纯化水、正已烷、四氢呋喃各100mL洗涤滤饼。经干燥得类白色固体108.7g,按化合物III计算摩尔收率84.5%本文档来自技高网...
【技术保护点】
式IV化合物,化学名为(1S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基亚磺酰基)乙氨:
【技术特征摘要】
1.式IV化合物,化学名为(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨:2.权利要求1所述式IV化合物的制备方法,以二甲亚砜和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈为原料,在烷基锂存在下,利用有机锡催化剂R3SnCl在合成过程中与原料形成配位键,制得式IV所示的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨,反应式如下:其中,R代表烷基或芳基。3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述有机锡催化剂R3SnCl的R为C1~C12的烷基或芳基;优选为C1~C6的直链或支链烷基;更优选为三丁基氯化锡或三丙基氯化锡。4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述烷基锂为R'Li,其中R'表示烷基或环烷基;所述烷基锂优选为正丁基锂。5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,反应温度为-10℃至60℃;优选为0℃至20℃。6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,反应溶剂为非质子性有机溶剂,优选为四氢呋喃、二氧...
【专利技术属性】
技术研发人员:付彪,邹爱芳,罗利,
申请(专利权)人:北大方正集团有限公司,重庆西南合成制药有限公司,北大医疗产业集团有限公司,
类型:发明
国别省市:北京,11
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