本发明专利技术涉及源自三取代的1H-吡咯环和芳香环的化合物及其制备方法，及其在癌症治疗方面的用途，其具有以下通式（I）：其中：R1和R2各自独立地代表任选地取代的C6-C10芳基自由基或任选地取代的杂芳基自由基；A和M各自独立地代表亚甲基或单键，在这种情况下相邻的芳香环将直接与酰胺基连接；Y=Z基团一起不明确地代表氧原子（-O-）、硫原子（-S-）、顺式亚乙烯基（-CH=CH-）、亚氨基（-N=CH-或-CH=N-）或具有sp2-杂化碳原子（=CH-）的次甲基；X不明确地代表次甲基（=CH-）、顺式亚乙烯基（-CH=CH-）或氮原子（=N-）；和W代表羟基（-OH）、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的C6-C10芳基；或其盐、溶剂化物或前体药物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及源自三取代的吡咯并具有严格的中间芳环结构的新的化合物及其制备方法，以及该化合物在制备作为治疗癌症的药物的药物组合物中的用途，该用途源于其对I型和II型组蛋白脱乙酰基酶具有抑制作用。
技术介绍
组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)构成了治疗癌症(参见P. A. Marks等，NatureRev. Cancer 2001,1,194 ；J. E. Bolden 等，Nature Rev. Drug Discov. 2006,5,769 ；P. Gallinari 等，Cell Res. 2007,17,195 ；K. B. Glaser Biochem. Pharmacol. 2007，74,659 ；L. Pan 等，Cell. Mol. Tmmunol. 2007,4, 337 ；M. Haberland 等，Nature Rev.Genetics 2009,10, 32 ；Y. Zhang 等，Curr. Med. Chem. 2008,15,2840 ；S. Ropero, M.Esteller Mol. Oncol. 2007，1，19)和其他疾病(如与中枢神经系统相关)(参见A. G.Kazantsev, L. M. Thompson Nature Rev. Drug Discov. 2006, 7,854)的目的治疗革巴向。研究人员已经设计了 HDAC抑制剂(HDACis)的多个家族，可以在不同文献综述中找到其通用结构(参见A. ViIlar-Garea,M. Esteller Int. J. Cancer 2004, 112,171;T. A. Miller 等，J. Med. Chem. 2003,46,5097 ；T. Suzuki, N. Miyata Curr. Med. Chem.2005，12，2867 ;M. Paris 等，J. Med. Chem. 2008，51，1505)。这些抑制剂的通用结构由环状结构、间隔基和螯合基组成，所述螯合剂能够与属于I型(HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8)、IIM(HDAC4,HDAC5,HDAC6,HDAC7,HDAC9 和 HDAC10)和 IV 型(HDACll)的不同 HDAC 同工型活性中心的Zn2+结合。尽管具有相似的抑制模式，但有时也会观察到对不同HDAC亚型的抑制的一些选择性(参见 J. C. Wong 等，J. Am. Chem. Soc. 2003,125,5586 ；G. Estiu等，J. Med. Chem. 2008，51，2898)。所述选择性是治疗目的所在(参见K. V. Butler,A. P. Kozikowski Curr. Pharm. Design 2008,14,505 ；T. C. Karagiannis, A. El-OstaLeukemia 2007,21,61)。在能够与不同同工型的HDAC的Zn2+结合的螯合基中，已经开发了多种官能团，例如，尤其是羧酸、氧肟酸、甲基酮和三氟甲基酮、环氧化物、硫化物和二硫化物、邻氨基苯甲酰胺、N-羟基甲酰衍生物、巯基酰胺、砜和磷化氢(参见M. Paris等，同上；T.Suzuki, N. Miyata，同上)。作为连接螯合基与抑制剂对侧的间隔基，已经描述了直链脂肪族和芳香族及杂芳环基。作为结合芳香族和杂芳族间隔基的HDAC抑制剂的例子如下Belinostat (PXD101 )、帕比司他(Panobinostat) (LBH-589)、CRA-024781、MGDCO103, M替诺特(Entinostat) (MS-275，也描述为 SNDX-275)、ITF2357、JNJ-16241199、泰克地那林(Tacedinaline) (CI-994)和 LAQ-824 (参见 M. Paris 等，同上及引用的文献)。另一方面，作为在抑制剂的螯合基对侧的端基，已经研究了几种环状、杂芳族和芳 香族系统(参见M. Paris等，同上，T. A. Miller同上，Τ· Suzuki, N. Miyata同上)。特别地，以下基团已经用于此目的或作为间隔基使用2，4-取代-IH-吡咯，在4位上含有芳酸基(参见 S. Massa 等，J. Med. Chem. 1990, 33,2845 ；S. Massa 等，J. Med. Chem.2001,44,2069 ；A. Mai 等，J. Med. Chem. 2003，46，512)或在 4 位上含有肉桂酰基(参见D.Chen等，Benzimidazole derivatives Preparation and pharmaceutical applications.ff0/2005/028447,2005 ；S. Inoue 等，Cancer Res. 2006，66，6785)。同样地，关于单取代的IH-吡咯，已经描述了 N-(7-(羟氨基)-7-氧庚基)-1Η-吡咯-2-甲酰胺作为HDAC抑制剂的用途(参见 Y. Dai 等 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003，13，1897)。最后，本专利技术的一些专利技术人已经描述了三取代和四取代IH-吡咯的合成(参见A. Arrieta等J. Org. Chem. 2007，72,4313)以及其在获得HDAC抑制剂中作为末端基的用途(参见A. Zubia等，Oncogene2009, 28,1477 ；D. Otaegui等，Cancer Chemother. Pharm. 2009,64,153 ；D. Otaegui等，J. Chromatography B 2008,870,109 ；F. P. Cossio 等，Nuevos derivados pirrolicoscon actividad inhibidora de desacetilasas de histonas W0/2007/074176,2005)。然而，这种情况下只描述了含有具有线性脂肪链的吡咯环作为间隔基的抑制剂的活性。通过含有芳香环或杂芳环结构与螯合基相连的3，5-取代的2-甲酰胺-IH-吡咯的活性仍是未知的。在本文中，本专利技术描述了通过芳香基或杂芳基与螯合基结合的新型三取代的吡咯衍生物的化学合成和HDAC抑制活性，其显示出对多种HDAC同工型、特别是属于I型和II型HDAC的抑制活性。一方面，本专利技术涉及通式(I)的吡咯衍生物本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.10.02 ES 09382193.21.通式(I)的化合物2.根据权利要求I所述的化合物，其中R1和R2各自独立地代表任选地取代的苯基或任选地取代的5或6元杂芳基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1和R2各自独立地代表任选地取代的苯基、任选地取代的吡啶环、任选地取代的呋喃或任选地取代的噻吩。4.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中至少一个A或M基团是亚甲基。5.根据权利要求I至3中任一项所述的化合物，其中至少一个A或M基团是单键。6.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中Y=Z和X与它们连接的碳原子一起形成苯基、吡唆、吡嗪或呋喃环。7.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中W代表羟基(-0H)、任选取代的C1-C3烷基、任选地取代的5或6元杂芳基或...
【专利技术属性】
技术研发人员：费尔南多·佩德罗·科西奥·莫拉，艾斯佩·苏维亚·奥拉斯夸加，约苏·扬·巴拉·萨拉萨尔，埃德·圣塞瓦斯蒂亚·拉萨瓦尔，多莱塔·奥泰吉·安萨，玛利亚·德尔卡门·马斯德乌·马加莱夫，埃内克·阿尔达瓦·阿雷瓦洛，
申请(专利权)人：伊凯尔化学公司，巴斯克地区大学，
类型：发明
国别省市：
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