多取代苯并呋喃及其医疗应用制造技术

本发明专利技术涉及一种式（I）的化合物以及其制备方法、包含所述化合物的药物组合物、以及其在治疗和/或化学预防癌症、与衰老相关的疾病或过程、糖尿病、神经退行性疾病中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新的衍生自多取代苯并呋喃环的化合物、其新的制备方法以及其在治疗和/或化学预防癌症、糖尿病、与衰老相关的疾病或过程、神经退行性疾病中的应用。
技术介绍
最新的文献表明衰老以及相关的恶性肿瘤的机制通过热量限制方案和热量限制模拟物(例如植物多酚)而复杂地下调。在这些天然多酚中，研究最多的是白藜芦醇，其确信能直接或间接地调节SIRTl的活性，通过调节酶和蛋白的活性，例如AMP激活的蛋白激酶(AMPK)(参见 D. Beher et al. Chem. Biol. Drug Des. 2009，74，619)、p70 核糖体蛋白 S6 激酶 I (S6K1)(参见 S. M. Armour et al. Aging 2009，1，511)、以及整合蛋白 α ν3 (参见H.Y. Lin et a I. FASEB J. 2006，20，1742)。已有文献中描述了通过施用植物多酚提高酿酒酵母的寿命(参见K. T. Howitz et al. Nature 2003，425，191),这可能与去乙酰化酶的活化有关。因此，去乙酰化酶成为与衰老有关的许多疾病中的重要的治疗靶标(参见P. A. Cole Nature Chem. Biol. 2008, 4, 590; J. C. Milne, J. M. Denu Curr. Op. Chem. Biol. 2008, 12, 11)。正如所提及的，目前为止提过的研究最多的植物多酚是白藜芦醇，其治疗潜能通过体内试验而得到很好的证明(参见J. A. Baur, D. A. Sinclair Nature Rev. Drug Discovery 2006,5,493)。从而，已有文献描述了白藜芦醇在不同阶段抑制癌发生的能力(参见M. Jang et al. Science 1997，275，218)，所有都是通过抑制环氧酶和鸟氨酸脱羧酶(参见 K. Subbaramaiah et al. J. Biol. Chem. 1998，273，21875)、抑制血管生成(参见S.-H. Tseng et al. Clin. Cancer Res.，2004，10，2190)和新陈代谢(参见 Y. Kimura, H. Okuda J. Nutr. 2001, 131, 1844)、以及在细胞循环和凋亡中诱导变化(参见B. B. Aggarwal et al. Anticancer Res. 2004，24，2783)而进行化学预防。另外，已经示出的是，白藜芦醇可防止心血管疾病(参见 H. -F. Li, S. -A. Chen, S. -N. Wu Cardiovasc. Res. 2000，45，1035; S. Bradamante, L. Barenghi, A. Villa Cardiovasc. Drug Rev. 2004, 22, 169)并具有抗炎(参见D.-S. Jang et al. Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 705)和神经保护活性(参见 Y. K. Gupta, S. Briyal, G. Chaudhary Pharmacol. Biochem. Behav. 2002, 71, 245)。在这方面，已观察到白藜芦醇在保护神经元免于亨廷顿疾病(HD)、阿尔茨海默氏症(AD)、帕金森氏症(PD)、缺血性脑损伤、痉挛和癫痫上起到了关键作用(参见 T. S. Anekonda Brain Res. Rev. 2006, 52, 316)。简单来说，已观察到白藜芦醇可在亨廷顿疾病的小鼠模型中保护神经元抵抗 PolyQ毒性(参见J. A. Parker et al. Nat. Genet. 2005，37，349)。另外，在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的研究中(参见A. Bedalov, J. A. Simon Science 2004, 305, 954)，轴突切断前的白藜芦醇治疗也降低了轴突变性。已发现，白藜芦醇可在缓慢瓦利伦变性小鼠中可保护神经元的变性不受轴突切断影响，缓慢瓦利伦变性小鼠是一个缓慢轴突变性的遗传模型(NAD 水平在变性的轴突中降低，并且防止该轴突的NAD下降使轴突免于变性)。在PC12细胞中(神经元分化的模型系统)，白藜芦醇保护细胞免于A β 25-35遭受诱导毒性、衰减凋亡性细胞凋亡、减少线粒体膜电位的变化、抑制细胞内活性氧中间体的积聚并衰减NF-κ β活化 (参见 J. H. Jang, Y. J. Surh Free Radic. Biol. Med. 2003，34，1100)。同样地，在大鼠海马神经元中，白藜芦醇抑制电压激活的K+电流，这表明它可用于治疗缺血性脑损伤(参见Z. B. Gao, G. Y. Hu. Brain Res. 2005, 1056,68)。还发现，白藜芦醇可提供保护，抵抗来自Sprague-Dawley大鼠的混合海马细胞中硝普酸钠(SNP)和3_玛琳斯德酮亚胺(SIN-I)诱导NO诱导的毒性(参见S. Bastianetto, W. H. Zheng, R. Quirion Br. J. Pharmacol. 2000, 131，711),并抵抗在Wistar大鼠的皮质和海马中海人草酸诱导的兴奋性毒性(参见 M. Virgili, A. Contestabile Neurosci. Lett. 2000, 281, 123)。在一个利用Wistar大鼠脑线粒体用于中风的缺氧-复氧模型中，白藜芦醇抑制细胞色素C释放、降低超氧阴离子(02_)的产生以及降低O2消耗、并部分逆转呼吸控制比率的下降(参见R. Zini et al. Life Sci. 2002，71，3091 )。在通过常见的皮层动脉的闭塞诱导中风后，白藜芦醇降低蒙古沙鼠中的迟发性神经细胞死亡以及神经胶质细胞活化(参见Q. Wang et al. Brain Res. 2002，958，439)、防止运动障碍、提高丙二醛的水平、减少谷胱甘肽、并降低Wistar大鼠中的梗塞体积(参见K. Sinha, G. Chaudhary, Y. K. Gupta Life Sci. 2002，71，655)。白藜芦醇还通过抗血小板凝集保护神经元,抵抗Long-Evans大鼠中的血管舒张和抗氧化作用(参见S. S. Huang et al. Life Sci. 2001，69，1057)。白藜芦醇衰减白化病Wistar大鼠中海人草酸诱导的癫痫发作和癫痫病之后的丙二醛水平(参见Y. K. Gupta, S. Briyal, G. Chaudhary 参见上文中引用的书)。这些发现提供了证据，表明白藜芦醇和白藜芦醇类似物或热量限制模拟物可用于防护不同类型的神经失调。上面所列的一些性质已经在其他的天然来源的反式芪中发现，例如紫檀芪(参见 M. Tolomeo et al. Int. J. Chem. Cell Biol. 2005，37，1709)、白皮杉醇(参见 L. -M. Hung et al. Free Radical Biol. Med. 2001，30，877; G. A. Potter et 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：费尔南多·佩德罗·科西奥·莫拉，雷尔·利迪娅·阿里亚斯·埃切韦里亚，约苏·扬·巴拉·萨拉萨尔，埃内克·阿尔达瓦·阿雷瓦洛，埃德·圣塞瓦斯蒂亚·拉萨瓦尔，艾斯佩·苏维亚·奥拉斯夸加，
申请(专利权)人：伊凯尔化学公司，巴斯克地区大学，
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