新的吡啶并吡嗪和它们作为激酶调节剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）和（Ⅱ）的新的吡啶并［２，３－ｂ］吡嗪衍生物，它们的制备，和作为药物的用途，尤其用于治疗恶性和包含病理性细胞增殖的其它病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及吡啶并吡嗪型激酶调节剂，其制备，和作为药物的用途，所述药物用于调节错误指导的细胞信号转导过程、尤其用于影响酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶和脂质激酶的功能，和用于治疗恶性或良性肿瘤和其它基于病理性细胞增殖的病症，例如再狭窄，银屑病，动脉硬化和肝硬化。
技术介绍
蛋白激酶的激活是细胞信号转导过程的中心事件。在多种病理状态中观察到异常的激酶激活。因此激酶的靶向抑制是一个根本的治疗目标。 蛋白的磷酸化通常由胞外信号启动，代表着控制多种细胞事件的通用机理，所述细胞事件例如代谢过程，细胞生长，细胞迁移，细胞分化，膜转运和细胞凋亡。激酶蛋白家族负载蛋白磷酸化。这些酶会催化磷酸盐向特定底物蛋白的转移。基于底物特异性，将激酶分成3大类酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶和脂质激酶。受体酪氨酸激酶和胞质酪氨酸、丝氨酸/苏氨酸和脂质激酶是细胞信号转导的重要蛋白。这些蛋白的过表达或降解在基于病理性细胞增殖的病症中起重要作用。它们包括代谢性疾病，结缔组织和血管的病症以及恶性和良性肿瘤。在肿瘤起始和发育中，它们经常作为致癌物出现，即作为异常的、组成活性的激酶蛋白。该过量激酶激活的结果是，例如，失控的细胞生长和减少的细胞死亡。肿瘤诱发的生长因子的刺激，也可能是激酶过度刺激的原因。因此，对于受激酶影响的所有致病过程，激酶调节剂的开发是特别令人感兴趣的。 ras-Raf-Mek-Erk和PI3K-Akt信号转导级联在细胞生长、细胞增殖、细胞凋亡、粘附、迁移和葡萄糖代谢中起中心作用。因而，已经证实了ras-Raf-Mek-Erk和PI3K-Akt信号途径在癌症、神经变性和炎性病症等疾病的发病机理中的根本参与。因此，这些信号级联的单个组分构成干预各种疾病过程的重要治疗性攻击点(Weinstein-Oppenheimer C.R.等人2000，Chang F.等人2003，Katso R.等人2001和Lu Y.等人2003)。 下面将首先分别描述2个信号途径的分子和生化性质。 许多生长因子、细胞因子和致癌物通过G-蛋白-偶联的ras的激活，转导它们的生长-促进信号，所述G-蛋白-偶联的ras的激活会导致丝氨酸-苏氨酸激酶Raf的激活和丝裂原-激活的蛋白激酶激酶1和2(MAPKK1/2或Mek1/2)的激活，并导致MAPK1和2的磷酸化和激活，所述MAPK1和2也称作胞外信号-调节的激酶(Erk1和2)。与其它单个途径相比，ras-Raf-Mek-Erk信号途径组合了大量原-致癌物，包括配体、酪氨酸激酶受体、G蛋白、激酶和核转录因子。酪氨酸-激酶，例如EGFR(Mendelsohn J.等人，2000)在过表达和突变造成的肿瘤过程中，对下游ras-Raf-Mek-Erk信号途径介导至经常组成型有活性的信号。Ras突变已经在30％的所有人肿瘤中突变(Khleif S.N.等人，1999，Marshall C.，1999)，最高发病率是在胰腺癌中的90％(Friess h。等人，1996，Sirivatanauksorn V.等人，1998)。对于c-Raf，已经描述了在不同肿瘤中的失调的表达和/或激活(Hoshino R.等人，1999，McPhillips F.等人，2001)。已经在66％的所有人恶性黑素瘤、14％的卵巢癌和12％的结肠癌(Daviesh。等人，2002)中检测到B-Raf点突变体。因此，不足为奇的是，Erk1/2参与许多细胞过程的初始阶段，例如细胞生长、细胞增殖和细胞分化(LewisT.S.等人，1998，Chang F.等人，2003)。 另外，Raf激酶的成员也具有独立于Mek-Erk的、抗细胞凋亡的功能，其分子步骤尚未充分描述。为独立于Mek-Erk的Raf活性描述的可能的相互作用伴侣已经是Ask1，Bcl-2，Akt和Bag1(Chen J等人，2001，Troppmaier J.等人，2003，Rapp U.R.等人，2004，Gotz R.等人，2005)。现在假定，依赖于Mek-Erk的和独立于Mek-Erk的信号转导机理控制着上游ras和Raf刺激的激活。 磷脂酰基肌醇3-激酶(PI3K)的同工酶主要起脂质激酶的功能，催化第二信使脂质PtdIns(磷脂酰基肌醇)D3磷酸化成PtdIns(3)P，PtdIns(3，4)P2，PtdIns(3，4，5)P3磷脂酰基肌醇磷酸酯。I类PI3K在结构上由催化亚基(p110α，β，γ，δ)和调节亚基(p85α，β或p101γ)组成。另外，II类(PI3K-C2α，PI3K-C2β)和III类(Vps34p)酶属于PI3激酶家族(Wymann M.P.等人，1998，VanHaesebroeck B.等人，2001)。由PI3K诱发的PIP升高通过ras的偶联，首先激活增殖性ras-Raf-Mek-Erk信号途径(Rodriguez-Viciana P.等人，1994)，其次通过募集Akt到细胞膜并随后过激活该激酶，刺激抗细胞凋亡的信号途径(Alessi D.R.等人，1996，Chang h.W.等人，1997Moore S.M.等人，1998)。因而，PI3K的激活至少执行肿瘤发育的2个重要机理，具体是细胞生长和细胞分化的激活，和细胞凋亡的抑制。另外，PI3K也具有蛋白-磷酸化性质(Dhand等人，1994，Bondeva T.等人，1998，Bondev A.等人，1999，VanHaesebroeck B.等人，1999)，例如，它可以诱导丝氨酸自身磷酸化，它真正调节PI3K。还已知PI3K具有独立于激酶的调节效应物性质，例如在心脏收缩的控制中(Crackower M.A.等人，2002，Patrucco等人，2004)。还已经证实，PI3Kδ和PI3Kγ在造血细胞上特异性表达，因而是用于治疗炎性病症如风湿症、哮喘和变态反应和治疗B和T细胞淋巴瘤同工酶-特异性的PI3Kδ和PI3Kγ抑制剂的潜在攻击点(Okkenhaug K.等人，2003，Ali K.等人，2004，Sujobert P.等人，2005)。最近已经被鉴别为原-致癌物的PI3Kα(Shayesteh L.等人，1999，Ma Y.Y.等人，2000，Samuels Y.等人，2004，Campbell I.G.等人，2004，Levine D.A.，2005)是治疗肿瘤病症的一种重要靶物。因此，作为活性成分开发的靶物的PI3K物种的重要性是非常广泛的(Chang F.&LeeJ.T.et al，2003)。 同样非常感兴趣的是PI3K-相关的激酶(PIKK)，它们包括丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR，ATM，ATR，h-SMG-1和DNA-PK(Chiang G.G.等人2004)。它们的催化域与PI3K的催化域具有高序列同源性。 此外，起逆转PI3K启动的磷酸化的功能的肿瘤抑制蛋白PTEN的缺失(Li J.等人，1997，Steck P.A.等人，1997)有助于过度激活Akt和它的下游级联组分，从而强调PI3K作为肿瘤治疗的靶物分子的成因重要性。 ras-Raf-Mek-Erk和PI3K-Akt信号途径的单个组分的多种抑制剂已经被公开和专利保护。 在J.S本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的新的吡啶并［２，３－ｂ］吡嗪衍生物　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　（Ａ）Ｚ３、Ｚ４基团之一或Ｚ３、Ｚ４基团二者独立地是“取代的芳基”，其中“取代的芳基”被至少一个相同地或不同地选自下述的取代基取代：　（ａ）“烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，－ＮＨ－Ｘ１，－Ｎ（烷基）↓［２］，－ＮＨＣ（Ｏ）－烷基，－ＮＨＣ（Ｏ）－环烷基，－ＮＨＣ（Ｏ）－杂环基，－ＮＨＣ（Ｏ）－芳基，－ＮＨＣ（Ｏ）－杂芳基，－ＮＨＣ（Ｏ）－芳基烷基，－ＮＨＣ（Ｏ）－杂芳基烷基，－ＮＨＳ（Ｏ↓［２］）－烷基，－ＮＨＳ（Ｏ↓［２］）－环烷基，－ＮＨＳ（Ｏ↓［２］）－杂环基，－ＮＨＳ（Ｏ↓［２］）－芳基，－ＮＨＳ（Ｏ↓［２］）－杂芳基，－ＮＨＳ（Ｏ↓［２］）－芳基烷基，－ＮＨＳ（Ｏ↓［２］）－杂芳基烷基，－Ｓ－烷基，－Ｓ－芳基，－Ｓ－杂芳基，－Ｏ－Ｘ２，－ＯＣ（Ｏ）－烷基，－ＯＣ（Ｏ）－环烷基，－ＯＣ（Ｏ）－杂环基，－ＯＣ（Ｏ）－芳基，－ＯＣ（Ｏ）－杂芳基，－ＯＣ（Ｏ）－芳基烷基，－ＯＣ（Ｏ）－杂芳基烷基，－ＯＳ（Ｏ↓［２］）－烷基，－ＯＳ（Ｏ↓［２］）－环烷基，－ＯＳ（Ｏ↓［２］）－杂环基，－ＯＳ（Ｏ↓［２］）－芳基，－ＯＳ（Ｏ↓［２］）－杂芳基，－ＯＳ（Ｏ↓［２］）－芳基烷基，－ＯＳ（Ｏ↓［２］）－杂芳基烷基，－Ｃ（Ｏ）－烷基，－Ｃ（Ｏ）－芳基，－Ｃ（Ｏ）－杂芳基，－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｘ３，－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｘ４，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（烷基）↓［２］，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（环烷基）↓［２］，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（芳基）↓［２］，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（杂芳基）↓［２］，－Ｓ（Ｏ）－烷基，－Ｓ（Ｏ）－芳基，－Ｓ（Ｏ↓［２］）－烷基，－Ｓ（Ｏ↓［２］）－芳基，－Ｓ（Ｏ↓［２］）ＮＨ－烷基，－Ｓ（Ｏ↓［２］）ＮＨ－芳基，－Ｓ（Ｏ↓［２］）ＮＨ－杂芳基，－Ｓ（Ｏ↓［２］）ＮＨ－芳基烷基，Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｏ－烷基，－Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｏ－芳基，－Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｏ－芳基烷基”；　其中Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４各自独立地选自：“烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基”；　条件是，取代基组（ａ）的上述取代基各自独立地被至少一个相同地或不同地选自下述的取代基进一步取代：　（ｉ）“（Ｃ↓［９］－Ｃ↓［３０］）烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，Ｎ↓［３］，－ＮＨ－环烷基，－ＮＨ－环烷基烷基，－ＮＨ－杂芳基，－ＮＨ－杂...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：E克劳斯，I塞佩尔特，E京特，E波利莫罗普洛斯，M切霍，T舒斯特，
申请(专利权)人：阿特纳赞塔里斯有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]