孟鲁司特的纯化制造技术

本发明专利技术提供纯化孟鲁司特的方法，式Ⅰ的孟鲁司特的新分离的杂质，其分离方法和用孟鲁司特杂质作为参比标记和参比标准的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】孟鲁司特的纯化 相关申请的交叉参照本申请要求2005年7月5日提交的下列美国临时专利申请号 60/697,000的权益。其内容通过引用结合于本文中。专利
本专利技术涉及得到纯孟鲁司特(montelukast)钠的方法，并涉及孟鲁 司特的新分离的杂质。专利技术背景孟鲁司特是选择性的、口服活性的白三烯受体拮抗剂，它抑制 半胱氨酰白三烯CysLT,受体。白三烯与气道肌肉的炎症和收缩及肺 中积液有关。孟鲁司特钠是治疗呼吸疾病例如哮喘和过敏性鼻炎的 有用的治疗剂。孟鲁司特钠的化学名称是-l-苯基]-3-丙基]硫基]曱基]环丙烷 乙酸， 一钠盐。孟鲁司特钠是吸湿的、旋光性的白色至浅白色粉末。 孟鲁司特钠大量地溶解于甲醇、乙醇和水中，但特别不溶解于乙腈。孟鲁司特钠盐由下列结构表示美国专利号5,565,473公开制备孟鲁司特钠的合成方法，其中所述化合物作为一种油获得，然后溶于水并冻干。非晶形孟鲁司特钠公开于美国专利号6,320,052和WO 03/066598。该'052专利公开非晶形"对药物制剂是不理想的",第64-67行第1栏。该'052专利还公开了结晶孟鲁司特钠的可利用的方法 "尤其不适于大规模生产"，因为需要"緩慢的层析纯化"技术并因为" 产物得率过低"，第l栏，第61-64行。该'052专利公开在可利用的 方法中，游离酸"被直接转化为相应的钠盐"，第l栏，第58-61行。 该，052专利也公开由布有晶种的曱苯和水接着是乙腈(ACN)的溶液制 备的孟鲁司特钠晶形。参见实施例8。布晶种是用少量晶体孟鲁司特 在大量的样品中引起结晶。美国专利号5,614,632和6,320,052公开经二环己基胺盐制备孟 鲁司特钠盐的方法。如任何合成化合物一样，孟鲁司特可含有来自多种来源的外来 的化合物或杂质。它们可以是未反应的原料、反应副产物、副反应 产物或降解产物。孟鲁司特或4壬何活性药物成分(API)中的杂质是不 受欢迎的，在极端的情况下，甚至可能有害于正用含有API的剂型 治疗的患者。本领域也知道，API中的杂质可能出自API本身的降解，这与 贮存期间纯API的稳定性和包括化学合成的制备过程相关。过程杂 质包括未反应原料、包含于原料中的杂质的化学衍生物、合成副产 物和降解产物。除稳定性(其为API贮存期中的因素)外，在商业规模的制备过程 中所生产的API纯度显然也是商品化的必须条件。在商业规模制备 过程期间引入的杂质必须限制到极小量，并优选基本没有。例如， 针对API厂商的ICHQ7A指引要求，通过明确原料质量，控制过程 参数，例如温度、压力、时间和化学计量比，并包括在制备过程中 的纯化步骤，例如结晶、蒸馏和液-液萃取过程，使杂质维持低于设 定的限度。 化学反应的产物混合物极少是具有符合药物标准的足够纯度的 单一化合物。在多数情况下，反应副产物和副产品和用于反应的辅 助剂也会出现在产物混合物中。在API,例如，(R)-孟鲁司特加工期间的某些步骤中，必须典型地通过HPLC或TLC分析，分析纯度， 以确定是否适于持续加工，并最终用于药品。API不需要绝对纯，因 为绝对纯度是理论上的理想，往往难以达到。当然，设定纯度标准 的目的在于确保API尽可能没有杂质，并因而，临床应用尽可能安 全。如上文所讨论的，在美国，食品和药品管理指导方针推荐，某 些杂质的量限制在低于0.1个百分比。副产物、副产品，例如，MLK-D和辅助剂(统称为"杂质")一般 借助分光镜和/或用另 一种物理方法确认，再与例如层析中的峰位置， 或TLC板上的点相关联。(Strobel 953页，Strobel, H.A.; Hememan, W.R. Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989》。随后，例如，可通过其在TLC板上的相对 位置，其中板上的位置从基线用厘米测定，或者通过其在HPLC的 层析中的相对位置，其中在层^f中的位置照例用注入柱中的样品和 经检测器洗脱特定组分之间的分钟测量，鉴别杂质。层析中的相对 位置被称为"保留时间"。而变化。为减轻这类变化对准确鉴别杂质的影响，从业者采用"相对 保留时间"("RRT")鉴别杂质(Strobel p. 922)。杂质的RRT是其保留时 间除以参比标记的保留时间。以足够大到可以发觉和足够低至不使 柱饱和的量，选择不同于所加入或存在于混合物中的API的化合物， 并采用该化合物作为参比标记确定RRT是有利的。药物制备研究与开发领域的技术人员理解相对纯态的化合物可 用作"参比标准品"。参比标准品类似于参比标记物，它只用来定量分 析，但也用来对未知混合物中的参比标准的化合物定量。当采用标准是"外标"。(Strobel p. 924, Snyder 549页，Snyder, L.R.; Kirkland, JJ. Introduction to Modem Liquid Chromatography,第2版.(John Wiley & Sons: New York 1979》。可通过比较检测器响应的大小测定混合物 中的化合物的量。还参见通过引用结合到本文的美国专利号 6,333,198。如果已经预确定补偿检测器对两种化合物的敏感度的差别的"响 应因子"，参比标准也可用来确定在混合物中另 一种化合物的量。 (Strobel 894页)。为此，将参比标准品直接加到混合物中并称为"内标 "。(Strobel 925页，Snyder 552页)。当未知混合物含有可检测量的参比标准化合物，不采用称为"标 准加入"的技术刻意加入参比标准时，参比标准可用作内标。在''标准加入4支术"中，通过加入已知和不同量的内标准品，制备 至少两种样品。(Strobel 391-393页，Snyder 571、 572页)。可通过标 绘针对加至各个样品的参比标准品的量的检测器响应，确定由于存 在于未添加的混合物中参比标准品的检测器响应比例，并外推该图 至参比标准的零浓度。(参见，例如，Strobel, 392页附图说明图11.4)。针对从 HPLC柱洗脱出的各种化合物，HPLC中的检测器(例如，UV检测器 或折射率检测器)的响应通常可能是不同的。如所已知的，响应因子 可1起检测器对从柱洗脱的不同化合物的响应信号的这种差别。本领域的技术人员知道，通过了解杂质的化学结构和合成途径， 通过鉴别影响最终产物中杂质凄丈量的参数，可极大地增强对过程杂 质的处理。参比标准的检测或量化用来确立API或它的中间体的纯度水 平。作为标准使用化合物需要依靠基本纯的化合物样品。由于先有工艺过程未有效去除某些杂质，需要纯化孟鲁司特的 改进的方法。尤其是，本专利技术人已经分离脱氢孟鲁司特杂质并提供 降低孟鲁司特中这种或其它杂质的水平的改进纯化方法。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术提供含有少于0.14。/。重量MLK-SO 的孟鲁司特钠。优选孟鲁司特钠含有少于约0.10。/。重量MLK-SO。在另一个实施方案中，本专利技术提供含有少于0.10%重量MLK-D 的孟鲁司特。优选孟鲁司特钠含有少于约0.08。/。重量MLK-D。在又一个实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有少于０．１４％重量ＭＬＫ－ＳＯ的孟鲁司特钠。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G斯特林鲍姆，E沙皮罗，K陈，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]