新的LHRH拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及具有ＬＨＲＨ受体拮抗活性的，具有抑制垂体分泌促性腺激素作用以及抑制性腺分泌甾类激素作用的十肽衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物及它们在治疗前列腺癌以及与生殖有关的性激素依赖相关疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有LHRH受体拮抗活性的十肽衍生物，非天然氨基酸的制备方法，含它们的药物组合物及它们在治疗前列腺癌以及其它性激素依赖相关疾病的用途。
技术介绍
LHRH(促黄体生成素释放激素)是由下丘脑分泌的肽激素之一，它的主要作用是促进垂体合成并释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，激发青春期发育和调节生殖、生育及性激素相关过程。LHRH由十个氨基酸残基组成，C-端含有酰胺结构。LHRH的一级结构如下p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2由于LH和FSH分泌的减少可直接影响到其靶器官的作用，对卵巢可抑制卵泡发育和排卵，使雌激素与孕激素生成减少；对睾丸则抑制精子的生成，使睾酮的分泌减低。LHRH拮抗剂通过阻断LHRH作用进而抑制LH的释放，因此可以用于性激素相关癌症如前列腺癌等症的治疗，现唯一已上市的LHRH拮抗剂类药物为Cetrorelix，主要用来控制卵巢兴奋以及LH波动。与激动剂相比，LHRH拮抗剂具有显效速度快、无上冲现象、停药后恢复快、对血清雄激素水平可控性强等优点。可以预料，LHRH拮抗剂治疗前列腺癌的疗效优于激动剂，更易被患者所接受，比激动剂具有更大的应用前景。目前所发展的LHRH拮抗剂虽然已有很多，但作为一种肽类药物，大多数仍然存在生物利用度低，体内半衰期短，组胺释放量高等不足之处，限制了LHRH拮抗剂在临床上的应用。因此，对LHRH进行结构改造，增加对酶或非酶环境的稳定性，提高LHRH拮抗剂的生物利用度，延长其体内作用周期及增加生物活性十分必要。本专利技术的目的是寻找新的LHRH拮抗剂。
技术实现思路
本专利技术人经研究现已发现式(I)十肽衍生物R-β-D-Nal-D-Cpa-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Leu-Xaa8-Pro-D-Ala-B式(I)或其立体异构体或其无生理毒性的盐，具有良好的LHRH拮抗活性，因此式(I)十肽衍生物或其立体异构体可作为药物用于前列腺癌以及其它性激素依赖相关疾病治疗的用途。本专利技术第一方面涉及化合物，其包括式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐，R-β-D-Nal-D-Cpa-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Leu-Xaa8-Pro-D-Ala-B式(I)其中R可为H-、HC(O)-、R2O-NR1-C(O)-、R1R2P(O)-、R1N(R2N)P(O)-、R1O(R2N)P(O)-、R1O(R2O)P(O)-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-、其中，R1和R2分别为H，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷基，取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷硫基，取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯基或者炔基氧基，取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯基或者炔基硫基，环烷基或环链烯基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-，或Y，例如C3-C8环烷基或环链烯基(CH2)n-，C3-C8杂环烷基或环链烯基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-，或Y， 其中，优选地，杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代或三取代的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者或萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；每个n独立地为0-6的整数，如0，1，2，3，或4；Y可为结构(i)，(ii)，(iii)，(iv)或(v) 每个m独立地0-6的整数，例如为0，1，2，3，或4；B可为-OH，-NR19R20，-NHNR19R20或Y；R3-R20相互独立地可分别为H-、HC(O)-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-，其中，R1和R2分别为H，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷基，取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷硫基，环烷基或环链烯基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-，或Y，例如C3-C8环烷基或环链烯基(CH2)n-，C3-C8杂环烷基或环链烯基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-，或Y；其中，优选地，杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者或萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；每个n独立地为0，1，2，3，或4；Xaa3为D-Phe，或D-Pal， Xaa5，Xaa6和Xaa8各自独立地为L或D型的Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Uph、Arg、Gln、Asn、或者Mph中的任何一种；或者Xaa5，Xaa6或Xaa8还可为以下结构 II(D-或L-型) III(D-或L-型) IV(D-或L-型)其中，Q为-H，-NR21R22，-NHC(O)NR21R22，-C(O)NR21R22，-NH-C(O)R23，或Y；W为-CH2N(iPr)2，-CH2NR24R25，-NHC(NR26)NR24R25，-NHC(O)NR24R25，-NH-C(O)R27，或Q；Z为-NHC(NR28)NHR29，或Q；R21-R28相互独立地可分别为H-、HC(O)-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-，其中，R1和R2分别为H，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷基，取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷硫基，环烷基或环链烯基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-，或Y，例如C3-C8环烷基或环链烯基(CH2)n-，C3-C8杂环烷基或环链烯基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，杂环基(CH2)n-， 其中，优选地，杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者或萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；每个n独立地为0，1，2，3，或4。在本专利技术化合物中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所示化合物或其立体异构体，或其无生理毒性的盐，Ｒ－β－Ｄ－Ｎａｌ－Ｄ－Ｃｐａ－Ｘａａ↓［３］－Ｓｅｒ－Ｘａａ↓［５］－Ｘａａ↓［６］－Ｌｅｕ－Ｘａａ↓［８］－Ｐｒｏ－Ｄ－Ａｌａ－Ｂ式（Ⅰ）其中Ｒ为Ｈ－、Ｈ Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↓［１］Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↓［２］Ｏ－ＮＲ↓［１］－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↓［１］Ｒ↓［２］Ｐ（Ｏ）－、Ｒ↓［１］Ｎ（Ｒ↓［２］Ｎ）Ｐ（Ｏ）－、Ｒ↓［１］Ｏ（Ｒ↓［２］Ｎ）Ｐ（Ｏ）－、Ｒ↓［１］Ｏ（Ｒ↓［２］Ｏ）Ｐ（Ｏ）－、或者Ｒ↓［１］Ｒ↓［２］ＮＣ（Ｏ）－，其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别为Ｈ，取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或者支链烷基，取代或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或者支链烷氧基 ，取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或者支链烷硫基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基或环链烯基（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］杂环烷基或环链烯基（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，芳基（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，杂环基（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，或Ｙ，其中，优选地，杂环烷基为其环结构中含１－５个（优选１－３个）独立地选自Ｎ、Ｏ和Ｓ等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基的取代基单取代或二取代的４、５、６ 、或７元单环或双环芳香基团，如苯基或者或萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基的取代基单取代或二取代的、含有１－５个独立地选自Ｎ、Ｏ和Ｓ等的杂原子的４、５、６、或７元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；每个ｎ独立地为０，１，２，３，或４；Ｙ为结构（ｉ），（ｉｉ），（ｉｉｉ），（ｉｖ）或（ｖ）：＊＊＊每个ｍ独立地为０，１，２，３，或４；特别优选的是，Ｒ为－Ｈ、Ａｃ、ＮＨ↓［２］ＣＯ－、ＮＴ Ａ－、ＮＤＮ－；Ｂ为－ＯＨ，－ＮＲ↓［１９］Ｒ↓［２０］，－ＮＨＮＲ↓［１９］Ｒ↓［２０］或Ｙ；特别优选的是，Ｂ为－ＮＨ↓［２］Ｒ↓［３］－Ｒ↓［２０］相互独立地为Ｈ－、ＨＣ（Ｏ）－、Ｒ↓［１］Ｃ（Ｏ）－、或者Ｒ↓［１］Ｒ↓ ［２］ＮＣ（Ｏ）－，其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别为Ｈ，取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或者支链烷基，取代或未取代的...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘克良，周宁，张琪，荣嫡，吴萍，韩寒，张永祥，周文霞，程军平，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]