【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的P2X7R拮抗剂及其应用本申请涉及为吲哚-3-甲酰胺或氮杂吲哚-3-甲酰胺化合物的新的P2X7R拮抗 剂、包含这些化合物的药用组合物及其在预防或治疗由P2X7R介导的疾病和障碍中的应用。
技术介绍
P2X7R是属于P2X离子移变的通道家族的ATP-门控离子通道。该基因首先从大鼠 脑中分离出来(Surprenant等(1996)272 :735-738),随后凭借其与P2X家族的其它成员的 序列同源性,从人单核细胞库中(Rassendren等(1997) J. Biol. Chem. 272 =5482-5486 ;基因 库(Genbank)登录号NM 002562,Y09561)分离出来。后来发现P2X7R与介导ATP对肥大细胞 和巨噬细胞的渗透作用(permeabilising action)的未经确认的P2Z受体相当(Dahlqvist 和 Diamant(1974)Acta Physiol. Scand. 34:368-384 ;Steinberg 禾口 Silverstein(1987) J. Biol. Chem. 262 :3118-3122 ;Gordon (1986)Biochem. J. 233 :309-319) P2X7R 具有两 个疏水性跨膜结构域、一个胞外环结构(extracellular loop)并形成跨膜离子通道。 P2X7R具有的药理学特性与其它的P2X均聚体(homomers)或杂聚体(heteromers)明显 不同(North 禾口 Surprenant (2000) Annual Rev. Pharmacology ...
【技术保护点】
一种以下通式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物: *** (Ⅰ) 其中, -R↓[1]是单-或双环烷基烷基; -R↓[2]选自可任选被以下基团取代的直链或支链C↓[1]-C↓[5]烷基:-OH、C↓[1]-C↓[5]烷氧基、NH↓[2]-、N(R↓[a])↓[2]-、NHR↓[a]-、CN-、CF↓[3]、卤素、哌啶子基、吗啉代、吡咯烷子基、5H-四唑基丙基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或乙基甲基氨基甲酰基,其中的R↓[a]是氢或C↓[1]-C↓[5]烷基;-R↓[3]、R↓[4]、R↓[5]、R↓[6]在每次出现时独立选自氢、卤素、甲基、羟基、甲氧基、氰基或三氟甲基; -a、b、c、d、x在每次出现时独立选自碳或氮。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2008-3-25 08005532.0;US 2008-3-31 61/0410501. 一种以下通式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物2.依据权利要求1的化合物,其中的R1是选自环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基、环庚基乙基、双 环[2. 2. 2]辛-1-基甲基和双环[2. 2. 2]辛-1-基乙基的单-或双环烷基烷基。3.依据权利要求1或2的化合物,其中的民是C1-C5烷基或C2-C5羟基烷基。4.依据权利要求1至3中任一项的化合物,其中R3、R4>R5和&中的至少两个是氢。5.依据权利要求1至4中任一项的化合物,其中的χ是C。6.依据权利要求1至4中任一项的化合物,其中的χ是N。7.依据权利要求1至6中任一项的化合物,其中的a、b、c和d是C。8.依据权利要求1至6中任一项的化合物,其中a、b、c和d之一是N。9.依据权利要求1至8中任一项的化合物,它们选自 -N-(环戊基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环戊基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -N-(环戊基甲基)-4-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -4-溴-N-(环戊基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -N-(环戊基甲基)-1,4- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -N-(环戊基甲基)-4-氟-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -4-氯-N-(环戊基甲基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -4-溴-N-(环戊基甲基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -N-(环己基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -4-氯-N-(环己基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -N-(环己基甲基)-4-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -4-溴-N-(环己基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环己基甲基)-1,4_:二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环己基甲基)-4-氟-1-(2-羟乙基)_-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环己基甲基)-1-(2-羟乙基)_-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环己基甲基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-4-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1,4- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-4-甲氧基-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氰基-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-乙基-4-氟-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH- 口引哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-乙基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-乙基-4-甲氧基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氰基-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-4-氟-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环庚基甲基)-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-1-丙基-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-4-甲基-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-4-甲氧基-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氰基-N-(环庚基甲基)-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-丙基-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环庚基甲基)-1-异丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-1-异丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-异丙基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环庚基甲基)-1-异丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-1-异丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-异丙基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环庚基甲基)-1-异丁基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-1-异丁基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-异丁基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-4-氟-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-4-甲氧基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -4-氰基-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -1- 丁基-N-(环庚基甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -1- 丁基-N-(环庚基甲基)-4-氟-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -1- 丁基-4-氯-N-(环庚基甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 溴-1- 丁基-N-(环庚基甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 丁基-N-(环庚基甲基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 环庚基甲基)-4-氟-1- (3-羟基丙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N--N-环环环环环环环环环环环环环环环环环环环环环环环环环环环环 I I双双双双双双双双双双双双双双双双双双双双双双双双双双双双环庚基甲基)-1- (3-羟基丙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 环庚基甲基)-1- (3-羟基丙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、辛-1-基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-溴-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1,4- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-甲氧基-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氰基-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1-乙基-4-氟-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氯-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-溴-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1-乙基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1-乙基-4-甲氧基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氰基-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氟-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氯-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-溴-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-甲基-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-甲氧基-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氰基-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1-丙基-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1-异丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氟-1-异丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氯-1-异丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-溴-1-异丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--4--N--4--N--N--4--4--N--N--4--4--N--N--4--4--N--4-双环 双环 双环 双环 双环 双环 双环 双环 双环 双环 双环 双环 双环[2. [2. [2. [2. [2. [2. [2. [2. [2. [2. [2. [2. [2.-------------辛辛辛辛辛辛辛辛辛辛辛辛辛-基甲基)-1-异丙基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-4-氟-1-异丁基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-4-氯-1-异丁基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-4-溴-1-异丁基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-1-异丁基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-4-氟-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-4-氯-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-4-溴-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-1-(2-羟乙基)-4-甲氧基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-4-氰基-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-1-(2-羟乙基)-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-甲酰双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-1-丁基-4-氟-IH-吲哚-3-甲酰胺、 双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-1-丁基-4-氯-IH-吲哚-3-甲酰胺、 双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-溴-1- 丁基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-1-丁基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-氟-1-(3-羟基丙基)-1Η-吲哚-3-甲酰胺、 双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-氯-1-(3-羟基丙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-溴-1-(3-羟基丙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-1-(3-羟基丙基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 氯-N-(2-环己基乙基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 2-环己基乙基)-4-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 溴-N-(2-环己基乙基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 2-环己基乙基)-1,4- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 2-环己基乙基)-1-乙基-4-氟-IH-吲哚-3-甲酰胺、 氯-N-(2-环己基乙基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 溴-N-(2-环己基乙基)-1-乙基-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、 2-环己基乙基)-1,4- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 2-环己基乙基)-1-乙基-4-氟-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、 氯-N-(2-环己基乙基)-1-乙基-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、 溴-N-(2-环己基乙基)-1-乙基-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、 2-环己基乙基)-1-乙基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 2-环己基乙基)-4-氟-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 氯-N-(2-环己基乙基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 溴-N-(2-环己基乙基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 (2-环己基乙基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 氯-N-(2-环庚基乙基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(2-环庚基乙基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N- (2-环庚基乙基)-1,4- 二甲基-IH- 口引哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(2-环庚基乙基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(2-环庚基乙基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(2-环庚基乙基)-1-乙基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(2-环庚基乙基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(2-环庚基乙基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(2-环庚基乙基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-5-氯-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-5-溴-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1,5- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-5-氯-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-5-溴-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH- 口引哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-乙基-5-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-5-氯-N-(环庚基甲基)-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-5-溴-N-(环庚基甲基)-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-5-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-氯-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-溴-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1,6- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-氯-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、-6-溴-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-乙基-6-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-氯-N-(环庚基甲基)-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-溴-N-(环庚基甲基)-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-6-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-7-氯-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-7-溴-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1,7- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-7-氯-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-7-溴-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-乙基-7-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-7-氯-N-(环庚基甲基)-1-...
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