制备CGRP拮抗剂的方法技术

一种制备Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－（２，３－二氟苯基）－２－氧代－１－（２，２，２－三氟乙基）氮杂环庚烷－３－基］－４－（２－氧代－２，３－二氢－１Ｈ－咪唑并［４，５－ｂ］吡啶－１－基）哌啶－１－羧酰胺的有效合成方法，通过偶联（３Ｒ，６Ｓ）－３－氨基－６－（２，３－二氟苯基）－１－（２，２，２－三氟乙基）氮杂环庚烷－２－酮和２－氧代－１－（４－哌啶基）－２，３－二氢－１Ｈ－咪唑并［４，５－ｂ］吡啶二盐酸盐进行，使用１，１’－羰二咪唑（“ＣＤＩ”）作为羰基源；和一种Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－（２，３－二氟苯基）－２－氧代－１－（２，２，２－三氟乙基）氮杂环庚烷－３－基］－４－（２－氧代－２，３－二氢－１Ｈ－咪唑并［４，５－ｂ］吡啶－１－基）哌啶－１－羧酰胺的钾盐的有效制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备CGRP拮抗剂的方法
技术介绍
提交于2004年4月9日的国际专利申请PCT/US2004/010851 (在 2004年10月28日公开为WO2004/092166 )和2004年4月9日提交 的PCT/US2004/011280(在2004年10月29日^^开为WO2004/092168 ) 以及U.S申请序列号10/838,835 (在2005年10月11日公布为U.S.专 利号6,953,7卯)公开了可以用于治疗人类或者其他物种疾病或者状况 的化合物，所述疾病或者状况可以用降钓素基因-相关肽(CGRP)受 体功能的抑制剂、调节剂或者促进剂处理。所述疾病或者状况包括在 参考文献中提及的那些，并且具体包括偏头痛和群集性头痛。N--4-(2-氧代-2,3-二氲-lH-咪唑并吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺，是一种有效的CGRP调节剂。化合物1的实验室制备描述在国际 性专利申请PCT/US2004/010851和PCT/US200機1280以及U.S专利 申请序列号10/838,835中。在化合物1的合成中使用的某些中间体的实验室制备同样描述在 上述申请中。所述中间体包括中间体(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮，2:和中间体2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氲-lH-咪唑并吡啶，3:及其盐，包括2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氲-lH-咪唑并吡啶 二盐酸盐合成化合物1的先前工艺，包括中间体2和3的合成，效率相对 较低并且在生产的角度上成本昂贵，和/或会导致产生用于其他合成和/ 或研究的次最佳盐和/或溶剂化物形式。关于中间体2，已经发现现有合成工艺需要过多步骤，包括大量分 离步骤，这使得整个合成过程緩慢以及昂贵。由此，仍然需要其中化 合物2的合成路线有效和经济的改良的化合物1的合成路线。制备中间体3的现有工艺同样是昂贵和低效的。所述已知的路线 从2,3-二氨基吡啶("DAP")的还原烷基化开始，随后进行CDI-介导 的环状脲形成和，最后进行酸性Boc-基团脱保护/盐形成。该"DAP" 路线的特征在于高成本原料和试剂以及第 一 步的低产率，这导致总体 成本过高。由此，仍然需要其中中间体3的合成路线有效和经济的改良的化合物1的合成路线。最后，使用4-硝基苯基氯甲酸酯作为羰基源制备化合物1的现有 工艺导致产率低于最优产率。所述现有工艺进一步需要化合物的中性 形式在转化成优选的盐形式之前被分离出来。此外，化合物1的先前 实验室制备形式，包括游离碱形式和盐形式，在稳定性和生物利用度 方面低于其理想性能。由此，仍然需要改良的化合物1及其药学上可 接受的盐的合成路线，使得化合物能够得到大规模生产配制、存储和 销售。专利技术概述本专利技术提供了制备N--4-(2-氧代-2,3-二氬-lH-咪唑并吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺1的有效合成方法，偶联中间体(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮2(特别是其盐酸盐形式) 和2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氢-lH-咪唑并吡啶3 (特别是二盐 酸盐形式)，使用1,1，-羰二咪唑作为羰基源。本专利技术进一步提供了 ,-4-(2-氧代-2,3-二氬-lH-咪唑并吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺1的 钾盐形式的有效制备方法，包括钾乙醇化物形式。另外，本专利技术提供了制备中间体(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯 基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮2,包括其盐并且特别是盐酸盐 形式；和2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氩-lH-咪唑并吡啶3 (包括 其盐并且特别是其二盐酸盐形式)的有效合成方法。本专利技术的另一方面在于N--4-(2-氧代-2,3-二氢-lH-咪唑并 吡咬-l-基)哌口定-l-羧酰胺1的钾盐，包括钾盐乙醇化物和钾盐水 合物的优良性能。专利技术详述本专利技术提供了制备N--4-(2-氧代-2,3-二氢-111-咪唑并吡啶-1-基)哌咬-l-象酰胺1及其钾盐乙醇化物的方法N--4-(2-氧代-2,3-二氢-111-咪唑并吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1 及其钾盐乙醇化物合成示于方案1中方案1<formula>formula see original document page 10</formula>方案1A表明了使用1,1，-羰二咪唑作为羰基源由中间体2和3合成化合物1的中性形式的有效方法；方案1B表明了由化合物1的中性 形式开始合成化合物1的钾盐的有效方法；和方案1C表明了使用1,1， -羰二咪唑作为羰基源直接由中间体2和3合成化合物1的钾盐形式的 有效方法，不需要分离化合物1的中性形式。由此，在本专利技术的一种实施方案中提供了制备N--4-(2-氧代-2,3-二氢-lH-咪唑并吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺1的方法，包括在1,1， -羰二咪唑存在下使(311,63)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基) 氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐和2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氬-lH-咪唑并 吡啶二盐酸盐反应。本专利技术的另 一实施方案提供了制备N--4-(2-氧代-2，:3-二氬-lH-咪唑 并吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺1钾盐乙醇化物的方法，包括以下步 骤(1) 在1,1，-羰二咪唑存在下,使(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯 基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐和2-氧代-l-(4-哌啶 基)-2,3-二氢-lH-咪唑并吡啶二盐酸盐反应；(2) 分离N--4-(2-氧代-2,3-二氢-lH-咪唑并吡啶-l-基)哌啶 -l-羧酰胺，1;和(3 )使所述N--4-(2-氧代-2,3-二氩-lH-咪唑并吡啶-l-基)哌啶 -l-羧酰胺1与^又丁醇《甲和乙醇反应。本专利技术的另 一实施方案提供了制备N--4-(2-氧代-2,3-二氬-lH-咪唑 并吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺1钾盐乙醇化物的方法，其不需分离 化合物l的中性形式，包括以下步骤(1) 在1,1，-羰二咪唑存在下，使(3R,6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯 基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐和2-氧代-l-(4-哌啶 基)-2,3-二氲-lH-咪唑并吡啶二盐酸盐反应；和(2) 使N--4-(2-氧代-2,3-二氢-lH-咪唑并吡啶-l-基)哌啶画l陽 羧酰胺，1,与A又丁醇钾和乙醇反应。由此，本专利技术的另外实施方案提供了制备N--4-(2-氧代-2,3-二氬 -11^-咪唑并吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1的方法，其中(3R,6S)-3-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-l-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐与 1,1，-羰二咪唑反应，/人而形成己内酰胺酰基咪唑中间体，随后该中间 体与2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氢-lH-咪唑并吡啶二盐酸盐反 应。如本文所包含的反应方案和实施例中所述，N--4-(2-氧代-2,3-二氢 -1H-咪唑并吡啶-l-基)哌啶-l-羧酰胺的钾盐乙醇化物在无水条件 下获得。当所述反应在水存在下进行时，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－（２，３－二氟苯基）－２－氧代－１－（２，２，２－三氟乙基）氮杂环庚烷－３－基］－４－（２－氧代－２，３－二氢－１Ｈ－咪唑并［４，５－ｂ］吡啶－１－基）哌啶－１－羧酰胺的方法，所述方法包括在１，１’－羰二咪唑存在下，使（３Ｒ，６Ｓ）－３－氨基－６－（２，３－二氟苯基）－１－（２，２，２－三氟乙基）氮杂环庚烷－２－酮盐酸盐和２－氧代－１－（４－哌啶基）－２，３－二氢－１Ｈ－咪唑并［４，５－ｂ］吡啶二盐酸盐反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K贝利克，N赖弗拉，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]