本发明专利技术涉及新颖的作为二肽基肽酶－Ⅳ酶抑制剂（“ＤＰＰ－Ⅳ抑制剂”）并且可以用于涉及二肽基肽酶－Ⅳ酶的疾病的治疗或者预防中的取代氨基环己烷，所述涉及二肽基肽酶－Ⅳ酶的疾病例如是糖尿病，并且特别是２型糖尿病。本发明专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在涉及二肽基肽酶－Ⅳ酶的疾病的预防或者治疗中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于糖尿病治疗或者预防的作为二肽基肽酶-IV抑制剂的氨基环己烷 专利
本专利技术涉及新颖的作为二肽基肽酶-IV酶抑制剂("DPP-IV抑制 剂")并且可以用于涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病的治疗或者预防中的取 代氨基环己烷，所述涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病例如是糖尿病，并且 特别是2型糖尿病。本专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合4勿，以及 这些化合物和组合物在涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病的预防或者治疗中 的用途。
技术介绍
糖尿病是指由多种病因因素导致的疾病过程，并且其特征在于，在 禁食状态下或者在口服葡萄糖耐量试验期间给药葡萄糖之后，血浆葡萄 糖水平升高或者血糖过多。持续或者无控的高血糖症与升高和过早的发 病和致死相关。通常，异常的葡萄糖体内平衡与脂类、脂蛋白和脱脂蛋 白代谢的变化以及其它新陈代谢和血液动力学疾病有着直接或者间接 的联系。因此，患有2型糖尿病的患者具有特别高的大血管和微血管并发症 风险，包括冠心病、中风、末梢血管病、高血压、肾病、神经病和一见网 膜病。因此，葡萄糖体内平衡、脂类代谢和高血压的治疗学控制在糖尿 病的临床管理和治疗中是至关重要的。通常有两种公认的糖尿病形式。在I型糖尿病或者胰岛素-依赖型糖 尿病(IDDM)中，患者产生很少或者不产生胰岛素，而胰岛素是用于 调节葡萄糖的激素。在2型糖尿病或者非胰岛素依赖型糖尿病 (NIDDM)中，患者通常具有与非糖尿病对象相同或者甚至更高的血浆 胰岛素水平；然而，这些患者对主要的胰岛素敏感组织中的葡萄糖和脂 类代谢产生刺激作用的胰岛素具有发展的抗性，所述胰岛素敏感组织为 肌肉、肝和脂肪组织，而胰岛素水平虽然升高，^旦是不足以克月良这种显 著的胰岛素抗性。胰岛素受体数目减少并不是引起胰岛素抗性的主要原因，主要原因 是胰岛素后受体的结合缺陷，关于这一点尚未得到完全了解。这种对胰岛素响应的抗性导致肌肉中葡萄糖吸收、氧化和贮存的胰岛素活化不 足，并且导致脂肪组织中脂解作用和肝脏中葡萄糖的形成和分泌的胰岛 素抑制不足。已经认识到，多年来基本没有发生改变的可以用于2型糖尿病的疗 法存在局限性。虽然体育活动和饮食中卡路里的降低将显著改善糖尿病 状况，但是对这种治疗的顺应性很差，这是因为长期建立的生活方式和 过量的能量消耗，特别是含有高量的饱和脂肪的食物。通过给药刺激胰 腺P细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲(例如甲苯磺丁脲和格列曱溱)或者 美格列奈和/或通过注射胰岛素升高血浆胰岛素水平，当磺酰脲或者美格 列奈变得无效时，会导致胰岛素浓度高至足以刺激所述胰岛素抵抗组 织。然而，危险性的低血浆葡萄糖水平会由皇合药胰岛素或者胰岛素促泌 剂(磺酰脲或者美格列奈)引起，和由更高血浆胰岛素水平引起的升高 的胰岛素抵抗水平可能存在。双胍类药物升高力夷岛素每丈感性，从而对高 血糖症有一些改善。然而，两种双胍，苯乙双胍和二曱双胍可以诱发乳 酸性酸中毒和恶心/腹泻。相对于笨乙双胍，二甲双胍具有较低的副作 用，因此通常纟皮广泛作为治疗2型糖尿病的处方。格列酮类药物(即5-千基噻唑烷-2,4-二酮)是新近描述的一类具有 改善多种2型糖尿病症状的潜在性的化合物。这些试剂显著地增强数种 2型糖尿病动物才莫型中月/l肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素每文感性，从而 部分或者完全使得升高的血浆葡萄糖水平恢复正常，不会发生低血糖。 当前市售的格列酮是过氧化物酶体增殖物活化受体，主要是ppar- y亚 型(ppar)的激动剂。通常认为，ppar-y激动作用主要负责改善在用 格列酮治疗时观察到的胰岛素敏感性。正在试验用于治疗2型糖尿病的 较新ppar激动剂是cc、 y或者5亚型或者这些亚型的组合的激动剂， 并且在许多情况下在化学上不同于格列酮(即，它们不是噻唑烷二酮)。 使用一些格列酮，比如曲格列酮时，已经产生了严重的副作用(例如肝 毒性)。治疗这些疾病的其它方法仍在研究之中。最近已经提出或者仍在开 发的新颖生物化学方法包括用cc-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)和蛋 白质酪氨酸磷酸酶-ib (ptp-ib)抑制剂进^"治疗。作为二肽基肽酶-iv ( "dpp-iv，，)酶抑制剂的化合物正在作为可用 于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病的药物，同样在研究之中。参见例如10WO97/40832、WO 98/19998、U.S.专利No. 5,939,560， Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 1163-1166 ( 1996);和Bioorg. Med. Chem. Lett, 6 : 274 5-2748 (1996 )。用于2型糖尿病治疗中的DPP-IV抑制剂基于DPP-IV在体内 可以轻易使比如肽-l (GLP-1)和胃抑制肽(GIP)的胰高血糖素失活的 事实。GLP-1和GIP是肠促胰岛素，在消耗食物时产生。肠促"夷岛素刺 激胰岛素的形成。DPP-IV的抑制作用导致肠促胰岛素失活的1%{氐，这 反过来导致肠促胰岛素在通过胰腺刺激胰岛素形成中产生升高白勺有效 性。因此，DPP-IV抑制作用导致升高的血清胰岛素水平。有利i也，因 为仅仅当食物被消耗时身体产生肠促胰岛素，所以预期DPP-IV 4卬制作 用并不能在不适当的时间升高胰岛素水平，比如在两餐之间，其可以导 致过低的血糖(低血糖症)。因此，预期DPP-IV的抑制作用能升高胰岛 素，同时不存在升高低血糖症的风险，该风险是与胰岛素促泌剂白勺4吏用 相关的危险副作用。DPP-IV抑制剂还具有本文中所述的其它治疗学应用。迄今为止， 并未对DPP-IV抑制剂进行广泛研究，特別是除糖尿病之外的应用。由 此，需要新化合物，以发现改良的DPP-IV抑制剂可以用于治疗、,、台疗糖 尿病和潜在的其它疾病和状况。DPP-IV抑制剂用于治疗2型if唐^病的 治疗学可能性在以下文献中进行了论述DJ. Drucker, Exp. Opm. Invest. Drugs, 12: 87-100( 2003 )和K. Augustyns等人，Exp. Opm. Ther. Patents, 13: 499-510 ( 2003 )。专利技术概述本专利技术涉及新颖的作为二肽基肽酶-IV酶抑制剂("DPP-IV抑制 剂")并且可以用于涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病的治疗或者预P方中的取 代氨基环己烷，所述涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病例如是糖尿病，并且 特别是2型糖尿病。本专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合4勿，以及 这些化合物和组合物在涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病的预防或者、,、台疗中 的用途。专利技术详述本专利技术涉及可以用作二肽基肽酶-IV抑制剂的取代氨基环己坑。本 专利技术化合物由结构式I表示或者其药学上可接受的盐；其中n各自独立地为0、 X选自>〉Ar为未被取代的苯基或被1 ~ 5个W取代基取代的笨基;每个R/独立地选自卤原子，氰基，羟基，c"烷基，其未被取代或者被1 5个卣原子取代， Cw烷氧基，其未被取代或者被1 5个面原子取代， 羧基，c^烷氧基羰基，氨基，nhr2,nr2r2，nhso2r2， nr2so2r2，nhcor2， nr2cor2,nhco2r2， nr2co2r2，s02r2， s02nh2,ArX1、 2或者3;r3和NVr3Ns〇2nhr/,和本文档来自技高网...
【技术保护点】
结构式Ⅰ的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 或者其药学上可接受的盐； 其中ｎ各自独立地为０、１、２或者３； Ｘ选自： ＊＊＊和＊＊＊； Ａｒ为未被取代的苯基或者被１～５个Ｒ↑［１］取代基取代的苯基； 每个 Ｒ↑［１］独立地选自 卤原子， 氰基， 羟基， Ｃ↓［１－６］烷基，其未被取代或者被１～５个卤原子取代， Ｃ↓［１－６］烷氧基，其未被取代或者被１～５个卤原子取代， 羧基， Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基 ， 氨基， ＮＨＲ↑［２］， ＮＲ↑［２］Ｒ↑［２］， ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］， ＮＲ↑［２］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］， ＮＨＣＯＲ↑［２］， ＮＲ↑［２］ＣＯＲ↑［２］， ＮＨＣＯ↓［２］ Ｒ↑［２］， ＮＲ↑［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］， ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］， ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］， ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↑［２］，和 ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２］Ｒ↑［２］； 每个Ｒ↑［２］独立地为Ｃ↓［ １－６］烷基，其未被取代或者被１～５个独立地选自卤原子、ＣＯ↓［２］Ｈ和Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基的取代基取代； Ｒ↑［３］选自 氢， 羟基， 卤原子， 氰基， ＣＯ↓［２］Ｈ， ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５ ］， ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］， ＣＨ↓［２］ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］， ＯＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］， ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］， ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］， ＮＲ↑［７］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ ６］， ＮＲ↑［７］ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］， ＮＲ↑［７］ＣＯＲ↑［６］， ＮＲ↑［７］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］， １Ｈ－四唑－５－基， Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基， 未被取代或者被羟基或１～５个卤原子取 代的Ｃ↓［１－６］烷基， 未被取代或者被羟基或１～５个卤原子取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基， Ｃ↓［１－６］烷硫基， Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基，和 （ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ↓［３－６］环烷基，其中环烷基未被取代或者被 １～３个独立地选自卤原子、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基和Ｃ↓［１－４］烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被１～５个卤...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：T比夫图，冯丹青，钱晓霞，AE韦伯，J科克斯，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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